寡转移状态下的非小细胞肺癌合并脑转移治疗

李策 杨志广 钱本鑫 邵国光

(吉林大学第一医院胸部肿瘤诊治中心，吉林 长春 130021)

据统计，中国每年有75万新发肺癌病例，其中约70%在诊断时已为晚期肺癌〔1〕。肺癌患者一旦存在远处转移即被划分为晚期肺癌，肝、肾上腺、脑、骨等器官为常见的远处转移部位，其中脑部转移占30%～50%，且脑转移约有50%为单发脑转移。未接受任何治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)合并脑转移患者中位生存期仅为1～2个月〔2〕。传统观点认为晚期肺癌应采取姑息治疗而非积极的手术治疗，近年来越来越多的研究〔2～5〕证实寡转移状态下的NSCLC患者发生远处转移并不一定预后不良。本文旨在对寡转移状态下的NSCLC合并脑转移的治疗尤其是外科治疗进行总结。

1 NSCLC寡转移的定义

第8版肺癌TNM分期标准〔6〕将M1首次分为M1a、M1b、M1c，单发远处器官转移的患者被划分为M1b，多个器官远处转移或单个器官多发转移的患者被划分为M1c。Hellman等〔7〕对恶性肿瘤寡转移状态进行了定义，即恶性肿瘤的寡转移是恶性肿瘤从局限于原发部位到广泛播散的一种中间状态。虽然没有根据转移病灶的确切数量进行精确定义，但是大多数临床医生认为5个病灶可作为寡转移的临界值。寡转移又分为同时性寡转移和异时性寡转移，且异时性寡转移患者的生存期优于同时性寡转移患者。Ashworth等〔3〕对757例NSCLC患者进行系统性回顾分析，得出总生存期(OS)与寡转移发生的时机有关(P<0.001)。在这些患者中，异时性寡转移的患者五年生存率为47.8%，然而同时性寡转移的患者五年生存率则分别为36.2%(N1)和13.8%(N2)。

2 寡转移状态下的NSCLC合并脑转移的危险因素

首次被确诊为NSCLC的患者10%～20%同时存在脑转移〔8〕，颅内转移在60%～70%的患者中有神经系统症状，部分肺癌合并脑转移的患者以神经系统症状就诊〔9〕。有研究〔10〕统计457 481例NSCLC患者资料，其中NSCLC发生脑转移的患者为47 546例，约占总人数的10.4%，男、女发病率分别为10.4%和10.3%，无明显差别；单一变量分析NSCLC脑转移的危险因素包括：年龄较为年轻、黑人种族、肿瘤直径>3 cm、淋巴结有转移、病理分型恶性程度高等；多变量分析得出危险因素为：年龄(OR，0.70；95%CI，0.70～0.71)；组织学类型为腺癌(OR，2.93；95%CI，2.84～3.01)；大细胞癌(OR，2.46；95%CI，2.26～2.68)；肿瘤直径 (3～5 cmOR，1.60；95%CI，1.56～1.65；直径>5 cmOR，1.83；95%CI，1.78～1.88)；肿瘤分期(Ⅱ期OR，2.16；95%CI，2.00～2.34；Ⅲ期OR，4.13；95%CI，3.83～4.45；Ⅳ期OR，3.97；95%CI，3.52～4.47)；淋巴结转移(N1OR，2.00；95%CI，1.93～2.08；N2OR，2.24；95%CI，2.18～2.30；N3OR，2.10；95%CI，2.03～2.18)。因此，NSCLC患者年龄<70岁、肿瘤直径>3 cm、病理类型为腺癌或大细胞癌、病理分期为Ⅱ期或晚于Ⅱ期、淋巴结存在转移(N1～N3)均应视为发生脑转移的危险因素；仅有1项上述危险因素的NSCLC患者发生脑转移的概率为0.57%，而5项危险因素都有的患者脑转移概率可高达22%〔10〕。因此，对于存在多项脑转移相关危险因素的NSCLC患者无论有无神经系统症状均应重视颅内随访，对于突发颅高压等神经系统症状的NSCLC患者应高度警惕是否发生脑转移。

3 寡转移状态下的NSCLC合并脑转移的外科治疗

NSCLC合并脑转移按TNM分期属于Ⅳ期肺癌，该分期的患者大多预后不良，所以对于合并脑转移的NSCLC患者应积极治疗还是姑息治疗仍存在争议。国外有研究显示，接受肺部原发病灶切除及脑部转移灶手术〔含立体定向体部放疗(SBRT)〕或全脑放射治疗(WBRT)的单个脑转移病灶的NSCLC患者中位生存期为7～24个月，5年存活率为7%～24%〔4〕。 Bonnette等〔5〕对103例NSCLC合并脑转移患者进行了一项多中心回顾性研究，这些患者均接受了肺部原发病灶切除及脑部转移灶切除。患者术后1年生存率为56%，2年生存率为28%，5年生存率为11%。单变量分析显示预后良好的因素为肺部肿瘤直径小(T1 vs T3，P=0.068)，无淋巴结转移(N0 vs N1+，P=0.069)、行完整肺叶切除(P=0.057)，病理类型为腺癌(P=0.019)。因此对于某些单个脑转移的NSCLC患者行单个脑转移灶切除后再行肺部原发病灶切除似乎是合理的，且肺部原发灶直径较小、肺部原发灶病理类型为腺癌、纵隔淋巴结转移、可行完整肺叶切除的患者预后较好。美国胸科学院(ACCP)指南〔11〕认为寡转移状态下的NSCLC合并脑转移的患者手术适应证应慎重，术前应行侵入或非侵入的纵隔淋巴结检查，若患者N分期为0～1且全身无其他转移灶、肺部原发病灶可彻底切除的患者，手术治疗对生存期有一定的获益。若患者存在N2的情况，则不建议行肺部原发病灶切除加脑部转移灶切除治疗。对于符合上述条件的患者脑转移病灶的数量则显得不是很重要，但个数最好应小于3个且可以被完全切除或射频消融等方式处理。Nieder等〔12〕的回顾性分析研究也得出了类似结论：脑转移瘤个数≤3个且经评估预后因素有利的可以行手术切除或放射外科治疗；而脑转移灶≥4个的预后很差，不建议行积极的外科治疗。国外有文献〔13〕认为脑转移瘤的手术应符合年龄≤65岁，KPS得分70以上，除了颅内转移外无其他部位转移，原发病灶控制良好等条件。因此，尽管晚期NSCLC患者预后很差，但对于某些寡转移状态下的NSCLC合并脑转移的患者积极接受手术及脑转移灶的局部治疗是获益的。 综合相关文献〔4，5，11，13，14〕及临床实践总结寡转移状态下NSCLC合并脑转移的患者手术指征应符合：①病理类型为NSCLC、肺部原发灶可以完全切除(T1～T3)建议行标准肺癌根治术、术前经PET/CT等无创或纵隔镜等有创检查证实淋巴结转移N0～N1者。②脑部转移灶为孤立单发病灶、多发但个数少于3个病灶、远处转移仅为颅内转移、可经手术切除或放射外科治疗局部处理的。③KPS评分>70分、年龄<65岁、心肺功能可耐受手术的患者。 对于符合手术指征的患者先行肺部原发病灶切除还是先行脑部转移灶局部处置尚存在争议。目前多数临床医生认为在手术顺序上脑转移灶应优先于肺部原发病灶。因为随着患者脑部转移灶直径的增加会导致颅内压升高，并且手术麻醉、手术打击、术后过多的补液量等因素同样可能使颅内压升高。颅内压升高可以导致患者出现头痛、恶心、意识障碍等症状，严重的颅高压可导致脑疝致患者死亡。国外有统计资料〔15〕显示约有11%的脑转移瘤患者因脑转移灶的占位效应和因占位导致的颅高压而行转移灶手术切除，然而这些患者手术前并未发现原发病灶。因此，先行脑部转移灶的处理如手术或放射外科治疗后再行肺部原发病灶切除术更为安全。当NSCLC合并脑转移的患者出现严重的神经系统急症时应先行脑转移灶局部处理。

4 NSCLC脑转移灶的其他治疗方式

目前较为常规的处理脑部转移灶的方式为手术、立体定向放射治疗联合WBRT或仅行WBRT、化疗及靶向治疗。

单独使用WBRT处理脑转移病灶常见于颅内单发或多发转移灶而无法手术、行手术或立体定向放射外科治疗后复发、预后不良及预期生存期有限的患者。仅应用WBRT处理脑转移瘤的患者中位生存期范围为3～6个月，其中10%～15%的患者生存期超过1年〔16〕。 多项随机试验〔15，17，18〕对手术切除脑转移灶联合WBRT与仅用WBRT处理脑部转移灶进行比较得出了接受联合治疗的患者具有生存期优势的结果(中位生存期9～10 vs.3～6个月)。 然而有Ⅲ期临床试验〔19,20〕报道对于脑转移瘤(数量为1～3个不等)手术或SRBT联合WBRT可降低局部脑转移灶复发的风险，但并不会提高整体生存率。

立体定向放射外科(SRS)可单次集中大剂量放射线照射转移灶从而达到类似手术切除的效果，但因其对转移灶的精准定位使得其具有非侵袭性、定位精确、损伤小、安全可靠、住院天数明显缩短等优点。SBRT治疗脑转移瘤〔4，21，22〕常应用于：①因转移瘤特殊位置原因无法行神经外科手术切除或位于重要功能区无法切除。②单发转移瘤直径<3 cm或多发转移瘤但总体积<10 cm2且转移灶个数<4个。③颅外的原发转移灶控制良好。④一般状态较好(KPS>70)，预计术后生存时间不少于2个月，无脑组织水肿及颅高压的表现。⑤应用WBRT复发的患者。有文献〔2〕统计在NSCLC合并单发脑转移的患者行SRS与行外科手术切除的OS无明显差异。一项针对直径<3 cm的单发脑转移患者，单独进行SRS与手术加WBRT生存期对比的Ⅲ期临床试验〔23〕显示患有单发脑转移的患者中，单独行SRS侵入性较小且局部肿瘤控制似乎与手术加WBRT一样高；然而远期肿瘤复发的概率显著升高。对于多发脑转移灶在匹兹堡大学进行的一项研究〔24〕中，27例患者被随机分为WBRT组和WBRT联合SBRT组，该组患者脑转移灶个数为2～4个且直径<2.5 cm。在这项临床试验中，WBRT加SRS与单独的WBRT相比，WBRT加SRS组的局部复发时间明显延长(36个月vs 6个月，P=0.000 5)，但对于生存率同样没有明显的改善。因此，对于预计存活时间较长的患者更倾向于神经外科手术切除脑部转移灶。手术或SRS加WBRT能否增加患者OS仍存在争议，但手术或SRS联合WBRT可降低脑转移瘤远期局部复发。

经常被用于治疗脑转移瘤的化疗药物有替莫唑胺、亚硝脲类(卡莫司汀等)、拓扑异构酶I抑制剂、替尼泊苷等药物〔22〕。中枢神经系统由于血脑屏障的存在常常限制化疗药物进入脑实质，此外，由于部分化疗药物是药物外排转运蛋白的底物，所以此类药物在血脑屏障表达时能进一步降低细胞内药物浓度水平使得疗效进一步降低，因此化疗治疗脑转移瘤往往疗效欠佳。替莫唑胺是一种不良反应发生率较低、口服耐受性较好、可透过血脑屏障的二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物。有研究〔25〕表明，脑转移瘤患者接受替莫唑胺和放疗与单独放疗相比，客观缓解率显著提高(P=0.017)，且可以增加放疗的敏感性。然而一项Ⅱ期随机临床试验证实〔26〕，尽管接受替莫唑胺联合WBRT的脑转移患者显著增加了对脑转移瘤的局部控制，但总体生存期与单独应用WBRT相比未见明显差异。同样，另一项Ⅲ期试验〔27〕通过比较单独使用WBRT与WBRT 联合拓扑替康治疗肺癌脑转移患者的生存期得出拓扑替康与WBRT联合使用与单独行WBRT相比在患者生存期上不存在优势。

腺癌目前为发病率最高的NSCLC病理类型，据统计〔28，29〕亚洲人种中NSCLC患者表皮生长因子受体(EGFR)突变率高达30%，无吸烟史的NSCLC患者EGFR突变率甚至超过60%，且女性EGFR的突变比男性更常见。有研究表明〔30〕，仅用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的NSCLC合并脑转移的患者颅内客观缓解率可达56%～89%，中位生存期为12.9～19.8个月，中位无进展生存期范围是6.6～15.2个月。有资料统计〔31〕，30%～70%的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变阳性NSCLC患者存在脑转移。在治疗NSCLC的靶向药物中，克唑替尼是首个被批准用于治疗ALK基因突变阳性的药物。有研究表明〔32〕，在ALK基因突变阳性的NSCLC患者中先前未接受治疗的无症状脑转移患者中，应用克唑替尼12 w时颅内疾病控制率为56%(95%CI，46%～66%)，颅内中位进展时间为7个月(95%CI，6.7～16.4),全身疾病控制率可达63%(95%CI，54%～72%)。在RTOG 0320研究〔33〕中，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺联合应用与单独行WBRT、SRS对NSCLC合并1～3个脑转移灶的患者疗效进行比较，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺联合应用具有更差的OS和更高的毒性，因此不推荐NSCLC合并脑转移的患者在行WBRT或SRS时联合应用厄洛替尼或替莫唑胺，但该研究由于数据分析不足而无法明确得出毒性增加的原因。

近年来，应用程序性死亡分子-1(PD)-1及其配体(PD)-L1抑制剂治疗恶性肿瘤的研究不断取得突破性进展。有研究统计〔34〕了188名应用纳武单抗治疗晚期NSCLC的患者OS为12.85个月(95%CI，9.07～16.62)。亚组分析显示，中枢神经系统转移患者总生存期(OS)为14.8个月(95%CI，11.5～17.3)。然而，免疫治疗针对NSCLC尤其是合并脑转移的NSCLC的疗效仍需要大量多中心大样本的数据来证实。

综上所述，一般来讲NSCLC合并脑转移的患者预后较差，但对于某些寡转移的患者来说经过积极的治疗也可以长期存活，因此判定一个寡转移的NSCLC合并脑转移的患者是否适合积极的治疗应该慎重考虑。其中最重要的是通过影像学或侵入性检查明确病理分期及是否存在纵隔内淋巴结转移和其他潜在的转移灶。对于符合手术指征的患者应积极行手术治疗，术后明确病理为腺癌且存在基因突变的患者可以术后应用分子靶向药物，而未检测到突变的患者可行WBRT治疗。对于失去手术机会的患者晚期姑息治疗建议行肺部穿刺活检明确病理，病理证实基因突变阳性者推荐使用靶向药物治疗。难以活检的患者可行血液样本等检测手段明确有无基因突变。无基因突变的患者根据患者自身状态决定是否行化疗联合WBRT或SRBT，条件允许者也可尝试免疫治疗。NSCLC患者应高度重视脑部的随访，尤其是存在高危因素的患者。对于已经存在脑转移的NSCLC患者应进行个体化治疗，通过多方面评估且权衡治疗手段利弊，最终制订符合患者的个体化治疗方案以最大程度改善患者的生存质量和提高远期生存率。