孟鲁司特联合布地奈德治疗嗜酸粒细胞性支气管炎有效性和安全性的meta分析

万铠瑞 江梅

1广州医科大学南山学院 511436；2广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 广州医科大学附属第一医院呼吸内科 510120

嗜酸粒细胞性支气管炎 (eosinophilic bronchitis,EB)是一种以气道嗜酸粒细胞(eosinophil,Eos)浸润为特征的非哮喘性支气管炎,约占慢性咳嗽病因的13%～22%[1-4]。EB 与咳嗽变异性哮喘、鼻后滴漏综合征、胃食管反流性咳嗽被认为是构成慢性咳嗽的四大病因,约占所有引起慢性咳嗽病因的70%～95%[4-5]。EB 的发病机制尚未完全清楚,目前普遍认为EB在本质上属于嗜酸性气道炎症,其气道高反应性为阴性,对抗生素治疗无效,对糖皮质激素治疗敏感,故临床上一般采用布地奈德 (budesonide,BUN)等吸入糖皮质激素作为其一线治疗方案[6-8]。

到目前为止,EB尚无明确的针对性治疗手段,随着对EB发病机制的研究,白三烯受体抑制剂联合糖皮质激素治疗EB 在临床上获得了较好的疗效。基于此,本研究采用meta分析方法对孟鲁司特 (montelukast,MONT)联合BUN 治疗EB的疗效和安全性进行评价,为阐明 MONT 联合BUN 治疗EB患者提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：随机及非随机对照试验,无论是否进行分配隐藏方案或采用盲法,语言方面仅限于简体中文和英文；(2)研究对象：根据我国 《咳嗽的诊断与治疗指南 (2015)》[4]确诊为EB 的患者,无严重的多器官重大疾病； (3)干预措施：联合用药组采用MONT 联合BUN 治疗,BUN 组采用BUN 治疗； (4)结局指标：临床有效率、不良反应发生率、半年后复发率、痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值。

1.2 排除标准 (1)观察性研究和评论性研究；(2)综述类文献及meta分析类文献；(3)重复研究只纳入发表日期较新的研究；(4)结局效应不明确；(5)合并有严重心脑血管疾病的患者；(6)无法获取具体数据,联系作者也不能获取。

1.3 检索方法 计算机检索Pub Med、Cochrane Library、EMBase、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库,检索时间跨度定为建库至2018 年10月,语种限定为中英文。检索方法均采用主题词检索联合自由词检索,检索式根据具体数据库进行适当调整。计算机检索的同时,通过追踪参考文献以扩大检索范围避免漏检。中文检索词为：嗜酸粒细胞性支气管炎、白三烯拮抗剂、孟鲁司特、吸入糖皮质激素、布地奈德；英文检索词为：eosinophilic bronchitis、nonasthmatic eosinophilic bronchitis、EB、 NAEB、 leukotriene antagonist、 LTA、montelukast、 inhaled corticosteroid、 ICS、budesonide。

1.4 文献筛选和数据提取 文献检索完成后,使用End Note X 7.7.1软件导入文献,删除重复文献。由2名研究者按照纳入与排除标准独立对检索所获得文献的题目和摘要进行阅读,剔除明显不符合纳入标准的文献。对潜在符合纳入标准的文献进行全文阅读,确定最终纳入研究的文献。若遇分歧,2名研究者可讨论决定或由第三方系统评价者进行仲裁。

由2名研究者用事先设计好的资料提取表独立提取相关信息,包括文献的一般情况、纳入患者的基本特征、文献方法学质量、干预措施、结局指标及相关不良反应等,并进行交叉核对。遇分歧时,则通过查证原始资料讨论解决。若遇资料不全,则进一步与该研究的作者联系获取相关信息,最终未获得相关数据则剔除该项研究。

1.5 文献质量评价 由2 名研究者独立采用Cochrane手册的偏倚风险评估工具对纳入研究进行评价。评价内容包括：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)盲法；(4)结果数据的完整性(是否描述退出失访情况,是否采用意向分析)；(5)有无选择性报告研究结果； (6)其他偏倚来源。若以上标准均满足,则文献质量较高,评为A级；若有1条或1 条以上的质量评价标准为不清楚,则该文献质量一般,评为B级；若有1条或1条以上的质量评价标准为不正确或未提及,则文献质量一般,评为C级。

1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行统计分析。对无统计学异质性 (P＞0.10,I2≤50%)的研究采用固定效应模型 (fixed effect model,简称FE 模型)计算合并统计量；有统计学异质性 (P＜0.10,I2＞50%)的则分析导致异质性的原因,同时采用随机效应模型 (random effect model,RE 模型)计算合并统计量。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用均数差 (mean deviation,MD),计数资料采用相对危险度 (relative risk,RR)为疗效分析统计量,合并效应量的区间估计以95% 置信区间(confidence interval,CI)表示,P＜0.05为差异有统计学意义,必要时行敏感性分析。合并效应量的结果以森林图列出。如果临床试验提供的数据不能进行meta分析,则只对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索情况 共检出相关文献72篇,其中中文文献58篇,英文文献14篇。剔除重复发表文献33篇,阅读文献标题和摘要后排除综述、个案报道及不相关文献等共20 篇。通过阅读全文后,排除不符合纳入标准的文献6篇,最终纳入13篇文献[6-18]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 文献特征和质量评价 最终纳入13篇文献,包含中文文献11篇[6-12,15-18],英文文献2 篇[13-14]。所有文献发表于2008～2018 年,均来源于中国,共计纳入1 024例EB 患者,其中联合用药组519例,BUN 组505例。纳入研究的基本特征见表1。

所有研究基线均有可比性,且均采用随机分组,其中有3 篇研究分组的随机方法是按入院顺序,其他研究均未描述具体随机方法。有2篇研究表述了失访或退出的病例。所纳入研究均未提及随机分配方案的隐藏情况、盲法、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。纳入研究的方法学质量评价结果见表2。

2.3 meta分析结果

2.3.1 有效率、不良反应发生率和半年后复发率 共有7篇文献给出有效率,各研究结果间无统计学异质性 (P=0.92,I2=0%),采用固定效应模型进行合并分析：联合用药组253例,BUN 组251例,联合用药组有效率明显高于BUN 组,差异有统计学意义 (RR=1.21,95%CI：1.11～1.31,P＜0.001),见图2。共有2篇文献给出不良反应发生率,各研究结果间无统计学异质性(P=0.96,I2=0%),采用固定效应模型进行合并分析：联合用药组29例,BUN 组27例,联合用药组不良反应发生率和BUN 组相当,差异无统计学意义 (RR=0.95,95%CI：0.15～6.20,P=0.96),见图3。其不良反应主要发生为：恶心、呕吐、腹泻、头晕、声嘶和喉部不适等不良反应,但未见明显严重的不良反应。

图1 文献筛选流程图

共有7篇文献给出半年后复发率,各研究结果间无统计学异质性 (P=0.89,I2=0%),采用固定效应模型进行合并分析：联合用药组263 例,BUN 组241例,联合用药组半年后复发率明显低于BUN 组,差异有统计学意义 (RR=0.38,95%CI：0.27～0.53,P＜0.001),见图4。

2.3.2 痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值 共有6篇文献给出痰Eos水平 (单位为%),各研究结果间有统计学异质性 (P＜0.001,I2=98%),采用随机效应模型进行合并分析：联合用药组211例,BUN 组208例,联合用药组痰Eos水平明显低于BUN 组,差异有统计学意义 (RR= -1.50,95%CI：-2.65～-0.34,P=0.01),见图5。该6篇文献异质性不明,无法进行亚组分析。

细粒指标局酸a，e 结a，b，d，e，f a，b，c a，c，d，f，g a，c，f，g嗜d d c，d，f，g，h a，c a，c c，h d，f，g g，h 痰程)疗(周444444444441；d为率h h，q12h，q12，q12，q12，q12发h，bid h h h h，q12，q12h h h，q12，q12，q12复00μg 00μg 4，q12；c为N400μg 00μg 00μg 00μg N400μg ，bid 00μg C 00μg N400μg率BU N4 BU BU N200μg N2 BU N200μg BU N4 BU N4 BU BU N4 BU N4 BU BU N4 BU N4 BU 生入入入入入发入入吸入入吸吸，bid吸入入吸吸吸吸 应，bid吸 反吸吸良00μg入入h，q12，q12，q12h，q12h，q12h，q12 h h，q12h h h 不，q12 00μg 施N400μg h，q12，q12，q12；b为措预00μg率干吸吸N4N400μg N200μg效N400μg BU h N200μgμg N200μg BU BU N400μg BU N400μg BU N400μg BU BU N400μg BU BU N400μg BU 标BU N4 BU 有指BU入入入入 入入 该入入入吸入入；a为吸T 及提4mg，qn n+吸+n+吸，q n+吸n+吸，q ，q n+吸n+吸n+吸n+吸，q n+吸n+吸，q n+吸+次，q 未mg mg mg ，q mg mg mg ，q mg ，q mg ，q mg ，q mg mg 2日中入入献10 NT NT 10101010 NT 10 NT 1010 10104mg，qn文MO NT MO MO MO MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO ；bid每；-为服服服服服服 服服服服服服 值口口况口口 口口 口口口口 口口口 时次比服1情量本.0.4.8.3.5 12.5 12 14.7 10 13.8±12.4 14.1 12小活基,x-±s)±8±6肺-C ±7.3±7每.1的力±13.4 42.3±43 42±12.1 38.1±.2.4.3 48.7 39.7 35究51；q12用与-研(岁积入容.4龄 ±6.3.7.7.9次气±9年T -±12.5 36.2±.0纳.9.5±6-.3±8±52.0 41.2±±6.8±15.4 44.8±±6 h 1呼40 1.6 3843.5 3838.2 4238.9 35.1.3 4246.5 52晚每力表用女57±6 26秒)184027(例24173934为35476848一；q n第别性男6330德153656419376634657052清奈 布6018 C 93841321338503552地 ；h为6950数例血T 12 6020384233 UN 为IL-5 13385034606950特；B司 ；g为型鲁胞类 性性性性性性性性性性性性性 孟细究 瞻瞻瞻瞻瞻瞻瞻顾瞻瞻顾瞻瞻 粒) 研 前前前前前前前回前前回前前T 为酸嗜(年；M 血～2015周～2011外～2008间时～2014～2015～2011～2011～2016～2017～2017～2016～2016ON究N 组研2014 2009 2007 2013 2014 2009 2010 2015 2017 2016-2015 2014 BU ；f为白勒郭滨 蛋子点尔州 林 ；C为离地 树州 州州 州新山锡哈宾都广阜樟惠 凉古江宜郑梅 成 组阳西东海南东海东宁川蒙龙川川 药胞江广黑0]广1]上2]河 四 用合细3]上4]广5]辽6]四7]内8]四联粒酸]嗜献][6等[1娜痰文[9波等[1[1等森[1[1[1宁塔[1[1娟 ：T 为文峰玮媛文[1欣火钦愚晓韬 注Cai等徐张邹 吴 邓Bao等[8][7]于 赵 斯 尚 古 张 ；e为胞级等量C C C C C C C C C C C C C质源来倚及及及及及及及及及及及及及偏提提提提提提提提提提提提提他未未未未未未未未未未未未未其出/退 例例54访出访失无无退失无无无无无无无无无果结究研及及及及及及及及及及及及及告提提提提提提提提提提提提提报未未未未未未未未未未未未未性价 择评 选量质学性法 整方 完的整整整整整整整整整整整整整的 据完完完完完完完完完完完完完究 数研 局入 结纳2表法及及及及及及及及及及及及及盲提提提提提提提提提提提提提未未未未未未未未未未未未未藏隐案及及及及及及及及及及及及及方提提提提提提提提提提提提提配未未未未未未未未未未未未未分法方序 序 序配顺楚楚楚楚顺楚楚楚楚楚顺楚分院清清清清院清清清清清院清机入 不 不 不随][67]不[1献][90]不[12]不[1等3]入4]不6]不[1娜8]入[1文 波 等1]不[1[1等森[15]不[1宁塔][8娟][7文峰玮媛文o等 欣火钦愚晓韬邹 吴 徐 张 邓Ba Cai等于赵斯尚古张

图2 联合用药组与BUN 组有效率的森林图

图3 联合用药组与BUN 组不良反应发生率的森林图

图4 联合用药组与BUN 组半年后复发率的森林图

图5 联合用药组与BUN 组痰嗜酸粒细胞水平的森林图

共有5篇文献给出外周血Eos,各研究结果间有统计学异质性 (P＜0.001,I2=89%),采用随机效应模型进行合并分析：联合用药组207 例,BUN 组204例,联合用药组外周血Eos明显低于BUN 组,差异有统计学意义 (RR= -0.09,95%CI：-0.13～-0.05,P＜0.001),见图6。该5篇文献异质性不明,无法进行亚组分析。

共有5篇文献给出血清IL-5,各研究结果间无统计学异质性 (P＜0.001,I2=91%),采用随机效应模型进行合并分析：联合用药组233 例,BUN 组232 例,联合用药组血清IL-5 明显低于BUN 组,差异有统计学意义 (RR= -0.14,95%CI：-0.18～-0.10,P＜0.001),见图7。该5篇文献异质性不明,无法进行亚组分析。

共有3篇文献给出第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值,各研究结果间无统计学异质性 (P=0.93,I2=0%),采用固定效应模型进行合并分析：联合用药组144例,BUN 组136例,联合用药组第一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值明显高于BUN 组,差异无统计学意义 (RR=12.09,95%CI：9.66～14.51,P＜0.001),见图8。

3 讨论

近年来EB的发病率呈现出逐渐上升的趋势,这可能与患者的职业暴露、环境污染加重等因素有关[6]。EB可引起患者肺功能下降,机体处于微缺氧状态,严重影响患者的正常工作和生活质量[2]。目前对EB患者尚无明确的治疗方案,临床上主要采用吸入性糖皮质激素治疗,BUN 是其临床常用药。BUN 主要通过稳定内皮细胞、平滑肌细胞以及溶酶体膜从而降低抗体合成,抑制免疫反应和过敏活性介质释放,抑制支气管收缩物质的合成与释放,有效地减弱平滑肌的收缩反应,并促进损伤气道的修复,从而达到抑制炎症反应、缓解支气管痉挛的目的[9]。BUN 可直接对气道进行作用,见效较快,用量较小,安全性高,能较好地改善患者的临床症状,但药效不够持久,对白三烯的释放和合成无抑制作用,单独使用治疗力度不佳,且复发率相对较高,并不能从根本上减轻气道的慢性炎症[6-7,16]。

图6 联合用药组与BUN 组外周血嗜酸粒细胞水平的森林图

图7 联合用药组与BUN 组血清IL-5水平的森林图

图8 联合用药组与BUN 组第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值的森林图

有研究证实EB患者体内半胱氨酰白三烯水平上调,该促炎通路与糖皮质激素抑制的通路是相对独立的[6-7]。MONT 是强效特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂,其对白三烯受体有很好的选择性和亲和性,通过阻断气道平滑肌等细胞表面的白三烯受体,并与其肥大细胞核Eos释放的半胱氨酰白三烯结合,不同程度地抑制IL-5等多种炎性介质和细胞因子的释放,抑制炎性反应的发生[19-21]。通过减少半胱氨酰白三烯诱导的巨噬细胞黏附分子1的表达和嗜酸粒细胞的迁徙,抑制气道嗜酸性炎症反应,有效缓解了半胱氨酰白三烯导致的气管黏液分泌增加和气管收缩[7-8]。且该药为片剂,药效时间较长,在支气管哮喘等疾病的临床应用较为广泛[19-20]。

本研究通过meta分析对13 篇 MONT 联合BUN 治疗EB 的临床研究文献进行了评价。结果表明：MONT 联合BUN 治疗EB患者在临床有效率、改善肺功能和降低复发率等方面均明显优于BUN 组,具有统计学意义,同时痰Eos、外周血Eos、血清IL-5的水平也显著下降,而不良反应发生率水平差异无统计学意义。

本研究可能存在以下局限性：(1)各文献均报道了使用MONT 联合BUN 的方案,但具体的用药量及使用疗程并不完全相同；(2)许多纳入研究仅提及随机分组,未具体说明随机方法,可能出现偏倚影响结果；(3)研究检索语种为中文和英文,不排除发表性偏倚的可能；(4)研究纳入的均为已公开发表的文献,缺少尚未发表的文献资料,可能对结果产生影响[21]。

综上所述,本研究通过对MONT 联合BUN治疗EB的临床研究进行meta分析,发现MONT联合BUN 治疗EB 可显著提高临床疗效和改善肺功能,有效抑制血清IL-5的分泌,降低痰和外周血Eos水平,且不增加不良反应发生的风险,使患者获益更大,提示在临床应用中 MONT 联合BUN 方案有一定的参考价值和推广意义。但由于纳入文献质量相对有限、数量较少,总体样本量仍相对偏小,可能存在一定的发表偏倚、报告偏倚等,今后有必要开展更多的大样本、高质量、多中心的随机对照试验加以验证,增加研究结果的可靠度。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突