TGF-β受体介导的信号转导通路与支气管哮喘研究进展

封广艺 李超乾 姜晓红

1广西医科大学第六附属医院呼吸与危重症医学科,玉林 537000；2广西卫生职业技术学院,南宁 530023；3广西医科大学第一附属医院老年呼吸科,南宁 530021

支气管哮喘 (哮喘)是一种异质性疾病,通常以气道慢性炎症为主要特征,其发病机制包括气道炎症、气道高反应性以及气道重塑等[1]。多种细胞、炎症介质及细胞因子参与其中,涉及众多的转导通路和庞大的调控网络,转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)受体介导的信号转导通路在其中发挥了重要的作用[2]。该信号转导通路主要参与了哮喘的气道炎症、气道高反应性及气道重塑等机制。

1 TGF-β受体介导的信号转导通路及信号转导机制

1.1 TGF-β受体介导的信号转导通路 TGF-β受体介导的信号转导通路由TGF-β超家族、TGF-β受体和Smad信号分子组成[3]。

TGF-β超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白,除TGF-β外,还有活化素、抑制素、缪勒管抑制质和骨形成蛋白[4]。TGF-β超家族具有复杂而丰富的生物学功能,参与调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种细胞反应。

TGF-β受体属于单跨膜受体,其超家族具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性,TGF-β受体超家族有近20个成员,每种受体又分为Ⅰ型和Ⅱ型2种类型[3],TGF-β1有促进纤维化的作用,而 TGF-β3 作用相反[5]。

Smad家族是最早被证实的TGF-β受体激酶的底物,介导TGF-β在胞内的信号转导。细胞内至少有9 种Smad分子存在,分为3种类型：(1)受体调节型Smads(receptor regulated Smads,R-Smads),包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8[6]；(2)共同通路型Smads(common-partner Smads,Co-Smads),主要为Smad4； (3)抑制性Smads,具有负调控作用,包括Smad6和Smad7[7],其中Smad7与TGF-β信号转导通路密切相关,它通过与激活的Ⅰ型受体结合,竟争性阻断R-Smads磷酸化,从而抑制TGF-β信号转导。

1.2 TGF-β受体介导的信号转导通路的转导机制 TGF-β受体介导的信号转导通路分为Smad依赖型和非Smad依赖型2种[8]。(1)经典的Smad依赖型转导机制包括 (图1)：TGF-β超家族配体的活化和分泌；TGF-β超家族配体和靶细胞胞膜表面的Ⅰ型、Ⅱ型受体结合,形成配体受体复合物,Ⅱ型受体使Ⅰ型受体磷酸化,进而激活胞内的R-Smads,激活的R-Smads与Co-Smads结合,形成Smad复合体转移并进入细胞核；Smad复合体与DNA 序列特异性的转录因子相互作用,在活化因子或抑制因子协助下调节目的基因的转录进而产生相应的细胞反应[9]。 (2)非Smad依赖型途径与Smad依赖型途径的主要区别为胞内信号蛋白不是Smads,但有可能作为Smad调控基因表达变化的结果而间接地激活,主要包括：Ras-Raf-MEK-Erk信号通路、TRAF-TAK-p38信号通路、磷脂酰肌醇3激酶信号通路、Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶 (Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase,ROCK)信号转导通路等。

图1 转化生长因子β受体介导的信号转导通路

2 TGF-β受体介导的信号转导通路与哮喘

2.1 TGF-β受体介导的信号转导通路与气道炎症 哮喘的特征是慢性气道炎症,哮喘患者因气道反应性增高而对外界刺激敏感性增加。气道炎症主要表现为气道周围炎性渗出,涉及多种细胞、炎症介质和细胞因子。TGF-β受体介导的信号转导通路参与此过程：(1)TGF-β受体介导的信号转导通路参与促炎过程：TGF-β受体介导趋化嗜酸粒细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞[10]；研究发现TGF-β受体介导的信号转导可以干扰IL-13的负反馈来放大嗜酸粒细胞性炎症[11]；TGF-β与其受体结合可以诱导气道上皮细胞分泌IL-6和IL-8来发挥促炎作用[12]；TGF-β受体介导的信号转导通路参与诱导T 淋巴细胞分化为Th17、Th9细胞来促进炎症的进一步发展[13]；小鼠哮喘模型研究发现抑制该信号转导通路中TGF-β可以拮抗哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中单核-巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞的增多[10]。(2)TGF-β受体介导的信号转导通路参与抗炎过程。研究发现重组人骨形态发生蛋白7 可对抗TGF-β1 减轻Ⅰ型胶原沉积、减轻哮喘小鼠肺部炎症[14]。该信号转导通路参与调节体内淋巴细胞,诱导产生Th3、CD4+CD25+Foxp3+Treg,抑制Th2、CD4+CD25-Treg 细胞等的增殖[15-16],而哮喘患者气道炎症主要表现为Th1/Th2失衡介导的非特异性变应性炎症,也就是说TGF-β受体介导的信号转导通路参与维持淋巴细胞的稳态来抑制这种炎症。TGF-β在气道炎症上表现出2种不一样的作用,这两种作用的信号转导均为TGF-β受体所介导,而其出现的原因未见明确报道,这可能与TGF-β超家族的多效性以及该信号通路胞内转导的途径有关。

2.2 TGF-β受体介导的信号转导途径与气道高反应性 目前普遍认为气道炎症是气道高反应性的重要机制,当气道受到变应原刺激后,由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与,气道上皮的损伤和上皮下神经末梢的裸露等而导致气道高反应性,而气道高反应又可以促进气道炎症的发展。TGF-β受体介导的信号转导通路在此过程中发挥着重要的作用。普遍认为该信号转导通路介导TGF-β降低哮喘患者的气道高反应性。Joetham 等[17]研究发现CD4+CD25+Treg细胞可以通过IL-10、TGF-β依赖方式抑制肺部变态反应的发展,降低气道高反应性,同时发现IL-10和TGF-β 的混合物也可使气道高反应性降低。Gordon等[18]研究发现骨膜蛋白可以降低气道高反应性,该作用机制与TGF-β 受体介导的信号转导途径密切相关,认为TGF-β可以诱导CD4+CD25+Treg细胞,从而显著降低气道反应性。由此可见TGF-β受体介导的信号转导通路参与体内的免疫调节,进而降低机体对外界刺激的反应性,降低哮喘患者的气道高反应性。

2.3 TGF-β受体介导的信号转导通路与气道重塑 哮喘是一种由嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞和上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症。这些细胞分泌释放细胞因子、化学因子、生长因子等多种炎症介质来维持持续的气道炎症、促使支气管上皮细胞间充质细胞转换、上皮下成纤维细胞和平滑肌增殖,最终导致气道结构的改变,气道重塑是哮喘的重要机制[19],TGF-β受体介导的信号转导通路在这个过程中发挥重要作用[20]：(1)TGF-β受体介导的信号转导通路参与气道上皮细胞的分化。TGF-β1可促进气道重塑[21],其表达水平与哮喘的严重程度相关[22]。Hackett等[23]发现TGF-β与其受体结合后可通过Smad3依赖性途径诱导支气管上皮细胞发生间质转换,同时发现用Smad3 抑制性siRNA 或TGF-β1中和抗体抑制TGF-β的信号转导可以减弱该间质转换过程。(2)TGF-β受体介导的信号转导通路参与气道上皮下纤维化,导致气道重塑[21]。气道上皮组织纤维化的本质是纤维母细胞向肌成纤维细胞转换,进而肌成纤维细胞使得气道上皮组织逐渐纤维化。Michalik 等[24]研究发现,TGF-β受体介导的糖原合成酶激酶3β依赖性信号转导通路与哮喘患者气道内的纤维母细胞转换成肌成纤维细胞有关,同时发现非特异性糖原合成酶激酶3β抑制剂可以减弱这一过程。国内亦有研究认为,TGF-β1通过ROCK 信号转导通路的活化,刺激大鼠肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,促进胶原蛋白的合成,可能在 (矽)肺纤维化形成过程中发挥重要作用[21]。(3)TGF-β受体介导的信号转导通路参与气道平滑肌增殖。Woodman 等[25]研究发现,源于肥大细胞的β类胰蛋白可以刺激平滑肌细胞分泌TGF-β,而TGF-β与其受体结合所介导的信号转导可以促进平滑肌细胞收缩蛋白的表达。Michaeloudes 等[26]在研究TGF-β和核因子e2 相关因子2 (nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)在气道平滑肌细胞的作用中发现Nrf2可以减弱气道平滑肌的增殖,而TGF-β可以减弱Nrf2的作用,提示TGF-β可以促进气道平滑肌细胞的增殖。

3 结语与展望

综上所述,TGF-β受体介导的信号转导通路参与多种细胞的信号转导,在哮喘发病过程中作用重要。该信号转导通路参与哮喘气道慢性炎症、气道高反应性、气道重塑等过程的调节,并促使这些过程相互联系、相互作用、相互转换。由此我们设想,调节TGF-β受体介导的信号转导通路中某一靶点是否可以阻止或延缓哮喘的发生、发展,从而为哮喘的防治提供新的思路。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突