血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效的Meta分析*

戚 璐 徐 俊 向 阳 程良斌

1.湖北中医药大学2018级博士研究生班 (湖北 武汉，430061) 2.湖北省中医院肝病科

肝纤维化是慢性肝脏疾病发展为肝硬化、肝癌、肝功能衰竭的一个重要病理过程。多种因素可以引起肝纤维化，如病毒性肝炎、长期酗酒、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发胆汁性肝硬化、原发胆管性肝硬化等[1]。在我国，病毒性肝炎(尤其是乙型病毒性肝炎)是导致肝纤维化并引起肝硬化的最常见原因[2]。目前，全球慢性乙型病毒性肝炎患者人数持续上升，25%～40%的患者最终死于肝硬化或肝癌[3]。因此，寻找缓解或逆转慢性乙型肝炎肝纤维化的有效措施显得尤为重要。近年来，血府逐瘀汤常用于临床治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，其抗肝纤维化作用得到了广泛认同，但仍缺乏对血府逐瘀汤临床疗效观察的系统评价。本研究大量收集关于血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的现有文献，对临床疗效进行系统评价,以期为临床治疗慢性乙型肝炎肝纤维化提供更充足的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①文献中有明确的诊断标准、疗效评判标准，均符合文献当时最新中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》；②文献的试验方法为随机对照试验(RCT)；③文献中试验对象为慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化患者，均为成人(年龄>18岁)；④文献中治疗组的干预措施明确注明为血府逐瘀汤或血府逐瘀汤加减方，对照组为对照西药或常规治疗(抗病毒、护肝或其他中药均可)，两者的基础治疗一致。

1.2 文献排除标准 ①文献中研究对象为非慢性乙型肝炎肝硬化或乙肝纤维化患者，如免疫性肝病、血吸虫肝病、酒精性肝病、脂肪性肝硬化等，排除涉及妊娠、哺乳期妇女合并慢性乙型肝炎肝纤维化患者的文献；②治疗组服用非血府逐瘀汤汤剂，如胶囊剂、片剂、浓缩丸等，以避免不同剂型带来的疗效差异；③非随机对照试验、动物实验、涉及儿童研究、理论性文献；④无诊断标准及疗效标准的文献；⑤数据雷同或重复发表的文献；⑥经多方面努力后仍不能获取完整数据的文献、检测指标无具体数据的文献。

1.3 文献检索策略 由2名作者进行文献检索。检索方式为主题词+自由词。中文数据库主要包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(WANFANG DATA)；英文数据库主要包括PubMed、the Web of Science、Cochrane Library。检索时间均从建库至2018年9月。检索词：中文检索词为血府逐瘀汤、肝纤维化/慢性乙型肝炎肝纤维化/乙肝纤维化/肝硬化；英文检索词为xuefu zhuyu decoction、liver fibrosis/liver cirrhosis/hepatic fibrosis。

1.4 资料提取 为保证提取的资料的完整性和合格性，本研究由2名作者根据纳入标准及排除标准背靠背独立筛选文献，当出现意见不一致时交由第3人评判并协商解决。

1.5 结局指标 血清丙氨酸转移酶(ALT)水平，血清天冬氨酸转移酶(AST)水平，血清透明质酸(HA)水平，血清层黏蛋白(LN)水平，血清Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平，血清Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)水平，血府逐瘀汤联合治疗有效率。

1.6 统计学方法 采用Cochrane系统提供RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)，连续型变量采用加权均数差(WMD)或标准化标数差(SMD)，并用95%可信区间(CI)表示。用χ2检验各研究结果的异质性，若P≥0.10、I2≤50%时，表示实验结果为同质性，采用固定效应模型；若P<0.10、I2>50%时，表示存在异质性，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程 见图1。初步检索检出文献231篇，其中中文文献227篇、英文文献3篇、韩文文献1篇。经过筛选，最终纳入21篇[4～24]。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究中，样本量总共有2121例。其中治疗组1053例，对照组1068例。见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入研究文献的质量评价 见图2、图3。依据Cochrane系统提供的关于RCT偏倚风险评价方法进行评估。包括6个要素：①随机序列生成；②分配隐瞒；③实施参与者盲法、结果评估盲法；④不完全结局资料；⑤选择性结局报告；⑥其他偏倚。针对每一个纳入研究，依次对上述6个要素逐一作出评价，分为低风险(偏倚风险较低)、高风险(偏倚风险较高)、不清楚(偏倚风险不明确)。

图2 偏倚风险明细图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 对ALT的影响 见图4。共有12个研究报告了ALT水平。P<0.00001、I2=87%提示纳入的各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果提示，血府逐瘀汤治疗组患者ALT水平明显低于对照组，其差异存在统计学意义，SMD=-0.71，95%CI(-1.03，-0.39)，P<0.00001。

图4 患者ALT水平森林图

2.4.2 对AST的影响 见图5。共有7个研究报告了AST水平。P=1.00、I2=0%提示纳入的各研究间有统计学同质性，采用固定效应模型。Meta分析结果提示，血府逐瘀汤治疗组患者AST水平明显低于对照组，其差异存在统计学意义，SMD=-10.71，95%CI(-13.31，-8.11)，P<0.00001。

图5 患者AST水平森林图

2.4.3 对HA的影响 见图6。共有17个研究报告了HA水平。P<0.00001、I2=89%提示纳入的各研究间有异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果提示，在降低HA水平方面，血府逐瘀汤治疗组明显优于对照组，其差异有统计学意义，SMD=-1.01，95%CI(-1.33，-0.68)，P<0.00001。

图6 患者HA水平森林图

2.4.4 对LN的影响 见图7。共有16个研究报告了LN水平。P<0.00001、I2=79%提示纳入的各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果提示，在降低患者LN水平方面，血府逐瘀汤治疗组明显优于对照组，其差异有统计学意义，SMD=-1.08，95%CI(-1.33，-0.83)，P<0.00001。

图7 患者LN水平森林图

2.4.5 对Ⅳ-C的影响 见图8。共有10个研究报告了Ⅳ-C水平。P<0.00001、I2=81%提示纳入的各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果提示，在降低Ⅳ-C水平方面，血府逐瘀汤治疗组明显优于对照组，其差异有统计学意义，SMD=-1.11，95%CI(-1.44，-0.77)，P<0.00001。

图8 患者Ⅳ-C水平森林图

2.4.6 对PC-Ⅲ的影响 见图9。共有16个研究报告了PC-Ⅲ水平。P<0.00001、I2=88%提示纳入的各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果提示，在降低PC-Ⅲ水平方面，血府逐瘀汤治疗组明显优于对照组，其差异有统计学意义，SMD=-1.08，95%CI(-1.40，-0.76)，P<0.00001。

图9 患者PC-Ⅲ水平森林图

2.4.7 血府逐瘀汤联合治疗有效率分析 见图10、图11。共有8个研究通过患者症状及相关指标改善情况报告了血府逐瘀汤的有效率。P=0.95、I2=0%提示纳入的各研究间有统计学同质性，采用固定效应模型。综合分析结果提示，血府逐瘀汤治疗组疗效明显优于对照组，其差异有统计学意义，RR=-1.30，95%CI(-1.20，-1.42)，P<0.00001。

图10 血府逐瘀汤联合治疗有效率森林图

图11 血府逐瘀汤联合治疗有效率漏斗图

3 讨论

肝纤维化是慢性肝损伤发展成肝硬化、进一步恶化为肝癌的一个重要病理过程，严重影响人类健康。肝纤维化属于可逆性病变，若进行积极有效的治疗，可以减轻甚至逆转[25]。中医认为慢性乙型肝炎肝纤维化病因多为血瘀、湿热、痰浊、气滞、正虚等。《灵枢·邪气藏府病形》曰：“若有所大怒，气上而不下，积于胁下，则伤肝”。《血症论》载“血瘀下焦，腰以下痛，小腹季肋等处胀满，是血瘀肝之部分”。《临证指南医案》指出“初病在气，久病必入血”。可见中医认为气滞血瘀是肝纤维化的主要病机，行气活血法是治疗肝纤维化的有效措施。血府逐瘀汤出自清代王清任的《医林改错》。本方主治气滞血瘀之证。方中桃仁、红花为君；川芎、赤芍、牛膝为臣；当归、生地、桔梗、枳壳为佐药；甘草为使。诸药相合，共奏行气活血之效。

综合上述各研究结果，显示血府逐瘀汤对慢性乙型肝炎肝纤维化有治疗作用，可以降低患者血清AST、ALT含量，降低患者肝纤维化相关指标(HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ)，对肝功能、肝纤维化程度起到一定的改善作用。

因各种偏倚，本系统评价结果可能存在一定局限性。纳入的研究方法学质量偏低，各随机对照试验中均未提及双盲法、分配隐瞒，不能排除研究对象分组的选择性偏倚。本研究未检索到阴性结果的文献，纳入的文献均为中文文献，可能存在文献选择或发表偏倚。纳入的研究样本量普遍偏小，未进行样本量估算。各研究均为血府逐瘀汤联合其他常规治疗，不能判断其单独使用时对慢性乙型肝炎肝纤维化的改善作用。这些因素都在一定程度上影响了本系统评价的可信度。