治疗成人尿路上皮癌新药(erdafitinib)——厄达替尼

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

治疗成人尿路上皮癌新药erdafitinib，暂译名为厄达替尼，亦译为尔达替尼。代号为JNJ-42756493，英文化学名为N-(3，5-dimethoxyphenyl)-N′-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoxalin-6-yl]-ethane-1，2diamine，中文化学名为N-(3，5-二甲氧苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-1，2-乙二胺。尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)是指从肾脏出口到尿道的上皮性的结构，一旦发生肿瘤，称为尿路上皮癌。常见的有膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌等。而膀胱恶性肿瘤的90%～95%是UC，其余5%～10%是间叶性肿瘤和其他罕见型上皮性肿瘤。世界卫生组织(WHO) 国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)对全球185个国家、36种主要癌症进行调研和评估，预测2018年全球癌症流行病学发展趋向，指出膀胱癌已成为全球第十大常见癌症，也是尿路上皮癌最常见的病理类型，约占所有尿路上皮癌疾病的90%～95%。2018年新诊断的膀胱癌549 393例 (3.0%)，死亡199 922例 (2.1%)[1]泛成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)属酪氨酸激酶受体家族的重要部分，含4个成员(FGFR1-4)，在正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(FGF)结合，FGFR发生二聚体化以及自身磷酸化，激活下游信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，上述信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥重要作用。FGFR基因突变与多种肿瘤的发生有密切的关联。早在2005年，美国Astex制药公司就与英国纽卡斯尔大学(Newcastle)的英国癌症研究药物发现小组和癌症研究技术有限公司协作开始FGFR抑制药的研究计划。2008年6月美国Astex制药公司与强生制药集团下属的杨森制药公司共同发现可治疗尿路上皮癌的泛FGFR基因突变抑制新药厄达替尼，并与杨森制药公司签署协议，授权杨森生物技术公司在FGFR研究项目所发现的有开发前景的抑制药进行全球许可开发和商业化。2011年4月，Astex Therapeutics被美国的SuperGen，Inc收购。合并后的实体名称仍为Astex制药公司。2013年10月Astex制药公司被日本大冢制药公司收购，成为大冢制药的全资子公司。2018年3月，美国食品药品管理局(FDA)授予厄达替尼用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定。2018年9月18日杨森生物技术公司向美国FDA提交新药申请，2019年4月12日，FDA加速批准厄达替尼上市，片剂的商品名为Balversa®，用于治疗接受铂基化疗后疾病仍然进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。这是FDA批准的首款针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法[2-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对厄达替尼进行致癌性研究，厄达替尼无基因毒性，细菌回复突变(Ames)试验，体外微核试验无致染色体畸变作用和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对厄达替尼进行生殖能力的研究，在为期3个月反复给药的毒性试验，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，大鼠接触厄达替尼的剂量至少为人用最大推荐剂量，对雌大鼠的生殖器官不受影响，卵巢黄体未出现坏死[2-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 厄达替尼是口服有效的选择性FGFR酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK) 抑制药，体外试验，厄达替尼能与表达FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4激酶的受体结合并抑制其活性。厄达替尼也与RET、 CSF1R、 PDGFRA、PDGFRB、FLT4、 KIT 和VEGFR2基因结合，抑制FGFR的磷酸化和信号通道。在表达FGFR遗传学改变的细胞系中，降低表达FGFR基因改变的细胞活力，包括细胞的点突变、扩增和细胞融合。厄达替尼在表达FGFR的细胞系中具有抗肿瘤活性及抑制膀胱癌异种移植模型的增殖[2-3]。

2.2药效学

2.2.1体内外抑制酪氨酸激酶的活性 在体外时间分辨荧光试验中，厄达替尼对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4受体酪氨酸激酶的50%抑制浓度(IC50)分别为1.2，2.5，3.0和5.7 nmol·L-1，但对密切相关的血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 2激酶的活性较低，IC50为36.8 nmol·L-1。相似的模式也体现在对受体激酶的亲和力，用质体扫描®测定平台(Kinomescan®platform)测定厄达替尼对FGFR1、FGFR3、FGFR4和 FGFR2受体酪氨酸激酶的亲和力，Kd分别为24，1.1，1.4和2.2 nmol·L-1，VEGFR- 2激酶的Kd为6.6 nmol·L-1。在表达FGFR族成员的BaF3细胞系中，厄达替尼对FGFR1，FGFR3 和FGFR4的IC50分别为22.1，13.2和25 nmol·L-1，此抑制活性在白细胞介素-3(IL-3)存在时并不存在，证实了厄达替尼的特异性。厄达替尼对BaF3细胞系表达VEGFR-2激酶活性很低，IC50为1160 nmol·L-1。用病灶性FGFR1基因扩增肺癌细胞系获得的NCI-H1581细胞，再用FGF2配体激活下游信号，经厄达替尼预处理后，使FGFR、成纤维细胞生长因子受体底物(pFRS2)、磷脂酶C γ 1 (pPLCγ1)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的磷酸化水平下降。在体内，小鼠移植异种含有抑制肿瘤增长FGFR2扩增的人胃癌SNU-16细胞，抑制肿瘤增长与厄达替尼的剂量呈正相关，分别经厄达替尼10和30 mg·kg-1治疗后，肿瘤增长的抑制率分别为37.8% 和 59.4%。各种FGFR变更其他肿瘤模型，也得到类似的结果[2]。

2.2.2心脏电生理学 在一项纳入187例癌症患者进行开标、剂量递增和扩展剂量的试验中，厄达替尼对QTc间期的影响不大，仅>20 ms[2-3]。

2.2.3血清磷酸盐 厄达替尼抑制FGFR可增加血清磷酸盐浓度。在最初的疗程中，每天服厄达替尼，连续服药至最大推荐剂量，血清磷酸盐的浓度可达到目标血清磷酸盐的浓度为55～70 mg·L-1。厄达替尼的临床试验中，除非无其他选择，若添加能增加血清磷酸盐浓度的药物，如磷酸钾补充药、维生素D补充药、抗酸药、含磷酸盐的灌肠药或泻药及已知含有磷酸盐作为赋形剂的药物。为控制磷酸盐升高，允许服用磷酸盐粘合药。在初始剂量增加期前，应根据血清磷酸盐水平，避免与可能改变血清磷酸盐浓度的药物联用[2-3]。

2.3药动学 口服厄达替尼8 mg，每天1次，达到稳态的最高血浆浓度(Cmax)，血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUCtau)和血浆最低浓度(Cmin)均值与变异系数(coefficient of variation，CV)分别为1399 ng·mL-1(51%)、29 268 ng·h·mL-1(60%)和936 ng·mL-1(65%)。在厄达替尼0.5～12 mg (0.06～1.3倍最大批准推荐剂量的范围内)，每天多次服药和反复服药，厄达替尼的药物接触量Cmax与AUC的增加与剂量呈正相关。每天服药一次，2周后达到稳态，蓄积比的均值为4倍[2-3]。

2.3.1吸收 达到药物浓度峰值的时间(tmax)均值为2.5 h(2～6 h)，健康受试者进食高脂和高热餐(3344～4180 J，1J=0.24 cal，约50%总热量来自脂肪)时服药，对药动学参数的影响无临床意义[2-3]。

2.3.2分布 患者服用厄达替尼的表观分布容积均值为29 L。厄达替尼与蛋白的结合率为99.8%，主要与α1-酸性糖蛋白结合[2-3]。

2.3.3消除 患者服用厄达替尼的表观总清除率(CL/F)均值为0.362 L·h-1，有效半衰期(t1/2)为59 h[2-3]。

2.3.4代谢 厄达替尼主要经CYP2C9和CYP3A4酶代谢，CYP2C9和CYP3A4酶对厄达替尼总清除率的贡献值分别为39%和 20%，原形药是血浆中主要的相关药物，循环中无代谢物[2-3]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性的厄达替尼，约69%放射性剂量从粪便回收，原形药占19%；从尿回收19%放射性剂量，原形药占13%[2-3]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄21～88岁、性别、体质量36～132 kg，轻度肾损伤患者，经调整饮食，肾小球滤过率估计值eGFR=60～89 mL·min·(1.73 m2)-1或中度肾损伤患者，eGFR=30～59 mL·min·(1.73 m2)-1及轻度肝损伤患者，总胆红素≤正常值上限(Upper limit of normal，ULN)及AST >ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN及AST为任意值，对厄达替尼的药动学参数无临床意义的影响。尚不清楚严重肾损伤患者、需进行血透析的肾功能损伤患者及中度至严重肝损伤患者的厄达替尼药动学参数[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划开展厄达替尼(JNJ-42756493)治疗晚期尿路上皮癌的临床试验13项，累计纳入1407病例，其中，Ⅰ期临床5项，155例，Ⅰ/Ⅱ期临床2项203例，Ⅱ期临床5项，418例，Ⅲ期临床1项，631例，在FDA批准上市之际，尚有一项Ⅱ期临床试验正在进行中，多项临床试验尚处在后期数据处理中，至2022年3月可完成全部临床试验研究。研发公司尚未公开报告临床试验的详细数据，只在国际学术会议的报告、期刊及向FDA申请新药上市的资料中多次论述部分少数临床试验部分数据[2-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 总生存期(overall survival，OS)，时限为大约3年。OS的定义为从辅助参与随机化之日起至受试者出现死亡之时的时间间隔。如果参与者的存活或生命状况未知，将对其在最后一次活动的日期进行审查[2-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)，时限为随机化之日起至首次报告疾病进展或完全应答(complete response，CR)后再复发及任何原因死亡的时间间隔，约3年。PFS的定义为从随机化开始，延续至由研究者按照RECIST v1.1版判断，首次出现疾病进展或完全应答(CR)再复发及任何原因死亡的时间间隔。而根据RECIST v1.1版疾病进展的定义为所有靶病灶直径总和增加20%，直径总和的绝对值至少增加5 mm。CR的定义为所有靶病变消失、非靶病变及肿瘤标志物恢复正常。②总应答率(overall response rate，ORR)，时限为大约3年。ORR的定义为由研究者判断，受试者达到完全应答(CR)或部分应答(partial response，PR)的比例。PR的定义，根据RECIST v1.1版，以基线总直径为基准，靶病灶总直径至少减少30%。③根据癌症治疗功能评估标准-膀胱癌症状和功能项分量表(functional assessment of cancer therapy-bladder cancer，FACT-Bl)评估患者报告健康状况恶化的时间，时限为大约3年。FACT-Bl评估量表由36个核心项目构成，采用五点李克特氏(five-point Likert scale)计分法，即，身体健康、社会/家庭健康、情感健康、功能健康和膀胱症状等5个亚量表。回答量表的范围从“完全没有(得分=0)”到“非常多(得分=4)”以评估有意义的显著症状恶化。④患者对严重程度的总体印象量表(patient-global impression of severit，PGIS)从基线的变化值，时限为大约3年。PGIS是关于受试者报告疾病严重程度的单一问题评分。受试者被问及“考虑到目前膀胱癌症状的各个方面”，按回答膀胱癌症状为无、轻度、中度、重度或非常严重进行评分。PGIS是一个锚定问题(anchor question)，通过评估疾病严重性以确定本研究有意义的变化程度。⑤欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)的视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)从基线的变化，时限为从基线至约3年的随访期，一根20 cm的垂直血管，VAS评分范围从最差的想象健康(0分)到完美健康(100分)，得分越高表明健康状况指数的改善。⑥欧洲五维健康效用量表从基线的变化值，时限为从基线至约3年的随访期。欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)是一个五维健康状态分类量表，每个维度都采用3点有序量表进行评估，1=没有问题，2=有些问题，3=极端问题。对五个EQ-5D维度的响应结果，用效用加权算法进行评分，得出EQ-5D健康状态指数，得分在0～1，其中1.00表示“完全健康”，0表示死亡。⑦应答的持续时间(duration of response DOR)，时限为从首次记录疾病进展的证据作为应答最初时间或受试者在研究期间已取得完全应答(CR)后又复发或死亡的持续时间，大约3年。DOR的定义为从首次记录疾病进展的证据作为应答最初时间或受试者在研究期间已完全应答(CR)，所有靶病灶和非靶病灶全部消失，肿瘤标记物已正常后又复发或死亡的持续时间。⑧受试者发生不良事件(adverse events，AEs)的病例数，时限为大约3年。AE是指参与临床研究的受试者是否有任何不适的医疗事件，而不一定与所研究的药物有因果关系。⑨厄达替尼的口服清除率(CL/F)，时限为第一疗程的第14天，第2疗程的第1天，每个疗程21 d 。口服清除率(CL/F)的定义为基于口服生物利用度的清除率。⑩从零时至T时间的血浆药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)，时限为第一疗程的第14天，第2疗程的第1天，每个疗程21 d[2-6]。

3.2临床试验一 研发公司公开报道的临床试验研究仅一项代号BLC2001，临床试验编号NCT02365597的Ⅱ期临床试验研究，为多中心、开标，单一给药组评价厄达替尼薄膜包衣片治疗成纤维增长因子受体(FGFR)突变，疾病局部进展或转移性上皮细胞癌(mUC)的安全性和有效性。根据研发公司在美国临床试验网站登记的信息，此项Ⅱ期临床试验将纳入239例mUC受试者，预计将于2019年6月21日完成，该公司为向FDA申请新药上市(NDA)，将临床试验结果分期分批在国际学术会议论文摘要及期刊论文分别公布部分研究结果。为全面反映临床试验结果，根据资料来源的数据，分为期刊文献报道的资料，简称A组(n=99)，患者起始剂量为口服厄达替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次，连续服药14 d，根据患者的不良反应及血清磷酸盐浓度<55 mg·L-1，口服厄达替尼薄膜包衣片的剂量提高至9 mg，每天1次，继续服药至疾病进展或不可接受的毒性反应。FDA批准上市的资料，简称为B组(n=87)，患者起始剂量为口服厄达替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次，在14～17 d 期间，血清磷酸盐浓度<55 mg·L-1，口服厄达替尼薄膜包衣片的剂量提高至9 mg，每天1次，有41%患者继续服药至疾病进展或不可接受的毒性反应。两组临床试验的数据是否有重复，无法考证[2-6]。为提供详细的临床试验的信息，分别介绍如下。

3.2.1患者疾病基线特征 ①A组(n=99)，年龄中位数68(36～87)岁。ECOG体能状态评分，0分为50例(50.5%)、1分为42例(42.4%)和2分为7例(7.1%)。疾病治疗史，化疗后进展或复发为87例(87.9%)，既往未经化疗为12例(12.1%)和免疫治疗后进展或复发为22例(22.2%)。既往治疗方案数为0，11例(11.1%)，一项为45例(45.5%)和≥2项为43例(43.4%)。癌细胞内脏转移为78例(78.8%)和未转移为21例(21.2%)。肌酐清除率<60 mL·(min)-1为52例(52.5%)和≥60 mL·(min)-1为47例(47.5%)。②B组(n= 87)，年龄中位数67(36～87)岁。性别：女性为69例(79.3%)。ECOG体能状态评分，0分或1分为80例(92.0%)。癌细胞内脏转移为57例(65.5%)。既往至少接受一种顺铂或卡铂治疗的患者84例(96.6%)，仅接受以顺铂为基础的治疗49例(56.3%)，仅接受以卡铂为基础的治疗25例(28.7%)，同时接受顺铂及卡铂治疗的9例(10.3%)。既往接受含铂制剂新辅助或辅助治疗的患者出现疾病复发有3例(3.4%)，21例(24.1%)患者既往接受抗PD-L1/PD-1疗法[2-6]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 ①A组(n=99)，由研究组进行评估，临床试验出现40例患者死亡作为初步统计分析的截止日期，患者中位随访生存期为11.0个月， IQR=(0.7，17.4)个月，一个月为一个疗程，服厄达替尼薄膜包衣片的中位疗程为5个疗程，范围(1～18)个疗程。总应答率(ORR)为40例(40.4%)，95%CI=(31.3%，50.5%)；完全应答率(OR)为3例(3.0%)，部分应答率(PR)为37例(37.4%)。应答中位时间(DoR)为1.4个月。由独立放射学评估的应答率(response per independent radiologic assessment)：ORR为34例(34.3%)，95%CI=(25.3%，44.4%)；OR为3例(3.0%)，部分应答率(PR)为31例(31.3%)。②B组(n= 87)，由盲法独立审议委员会(blinded independent review committee，BIRC)评估，ORR为28例(32.2%)，95%CI=(22.4%，42.0%)，OR为2例(2.3%)，部分应答率(PR)为26例(29.9%)，应答中位时间(DoR)为5.4个月，95%CI=(4.2，6.9)个月[2-6]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 ①A组(n=99)，病情稳定为39 例(39.4%)，病情进展为18例(18.2%)，无法评估或未知为2例(2.0%)。根据既往治疗的应答率，未经化疗为(n=12)，5例(41.7%)；化疗后疾病进展或复发(n=87)为35例(40.2%)；免疫治疗(n=22)，13例(59.1%)。根据既往治疗方案数的应答率，未经治疗(n=11)为4例(36.4%)，95%CI=(8%，65%)；1组(n=45)为17例(37.8%)，95%CI=(24%，52%)；2组(n=29)，11例(37.9%)，95%CI=(20%，56%)；3组(n=10)，6例(60.0%)95%CI=(30%，90%)；≥4组(n=4)，2例(50%)，95%CI=(1%，99%)。根据有无内脏转移的应答率：有转移(n=78)，30例(38. 5%)，95%CI=(28%，49%)；骨骼转移(n=21)，10例(47.6%)，95%CI= (26%，69%)；肝脏转移(n=20)，7例(35.0%)，95%CI=(14%，56%)；肺部转移(n=57)，23例(40.4%)，95%CI=(28%，53%)；仅淋巴结转移(n=12)，4例(33.3%)，95%CI=(7%，60%)；上呼吸道转移(n=23)，10例(43.5%)，95%CI=(23%，64%)；下呼吸道转移(n= 76)，30例(39.5%)，95%CI=(29%，51%)；无转移病灶(n=21)，10例(47.6%)，95%CI= (26%，69%)。起始剂量为8 mg的应答率，(n=58)，20例(34.5%)，95%CI=(22%，47%)；剂量由8 mg递增至9 mg的应答率，(n=41)，20例(48.8%)，95%CI=(34%，64%)。基因突变的应答率，FGFR3突变(n=74)，36例(48.6%)，95%CI=(37%，60%)；FGFR2/3融合基因(n=25)，4例(16.0%)，95%CI=(2%，30%)。②B组，FGFR基因突变的应答率，由盲法独立审议委员会(BIRC)评估：FGFR3点突变的应答率(n= 44)，ORR为26例(40.6%)，95%CI=(28.6，52.7)%；FGFR3融合基因(n= 18)，ORR为20例(11.1%)，95%CI=(0%，25.6%)；FGFR2融合基因(n=6)，ORR为0%[2-6]。

4 不良反应概况

研发公司公开报道的临床试验所发生的不良反应仅一项代号BLC2001，临床试验编号NCT02365597的Ⅱ期临床试验研究，为多中心、开标，单一给药组评价厄达替尼薄膜包衣片治疗成纤维增长因子受体(FGFR)突变，疾病局部进展或转移性上皮细胞癌(mUC)的安全性和有效性。根据不同的信息来源，可评价的病例及不良反应发生率也有所差异，两组临床试验的数据是否重复，无从考证。为提供详细的临床试验的不良反应信息，分别介绍如下[2-6]。

4.1临床试验一 ①期刊文献报道的不良反应，患者99例，按任何级、一级、二级和≥3不良反应顺次列举如下：高磷血症分别为76例 (76.8%)、53例 (53.5%)、21例 (21.2%)和2例 (2.0%)。口炎为57例(55.6%)、21例(21.2%)、26例(26.3%)和10例(10.1%)。腹泻为50例(50.5%)、31例(31.3%)、15例(15.2%)和4例(4.0%)。口干为45例(45.5%)、34例(34.3%)、11例(11.1%)和0%。食欲下降为38例(38.4%)、18例(18.2%)、20例(20.2%)和0%。味觉障碍为37例(37.4%)、23例(23，2%)、13例(13.1%)和1例(1.0%)。疲乏为32例(32.3%)、12例(12.1%)、18例(18.2%)和2例(2.0%)。皮肤干燥为32例(32.3%)、 24例(24.2%)、 8例(8.1%)和0%。脱发为29例(29.3%)、23例(23，2%)、6例(6，1%)和0%。便秘为28例(28.3%)、19例(19.2%)、8例(8.1%)和1例(1.0%)。手足综合征为23例(23.2%)、6例 (6.1%)、12例(12.1%)和5例(5.1%)。贫血为20例(20%)、9例(9%)、7例(7%)和4例(4%)。衰弱为20例(20%)、2例(2%)、11例(11%)和7例(7%)。恶心为20例(20%)、13例(13%)、6例(6%)和1例(1%)。干眼症为 19例(19%)、14例(14%)、4例(4%)和1例(1%)。甲亢为18例(18%)、6例(6%)、10例(10%)和2例(2%)。ALT升高为17例(17.2%) 13例(13%) 2例(2%)和2例(2%)。甲沟炎为17例(17.2%)、3例(3.0%)、11例(11.1%)和3例(3.0%)。视力模糊为17例(17.2%)、10例(10.1%)、7例(7.1%)和0%。指甲营养不良为16例(16.2%)、5例(5.1%)、5例(5.1%)和6例(6.1%)。尿路感染为16例(16.2%)、0%、11例(11.1%)和5例(5.1%)。 呕吐为13例(13.1%)、10例(10.1%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。低钠血症为12例(12.1%)、1例(1，0%)、0%和11例(11.1%)。血尿为10例(10.1%)、7例(7.1%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。呼吸困难为8例(8.1%)、4例(4，0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。指甲疾病为8例(8.1%)、4例(4.0%)、1例(1.0%)和3例(3.0%)。急性肾损伤为6例(6.1%)、2例(2.0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。白内障为6例(6.1%)、3例(3.0%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。结肠炎为5例(5.1%)、1例(1.0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。身体健康普遍恶化为5例(5.1%)、0%、1例(1.0%)和4例(4.0%)。角膜炎为5例(5.1)%、0%、2例(2.0%)和3例(3.0%)。胃肠道疾病为78例89.7%和14例(16.1%)。口腔溃疡为4例(4.0%)、2例(2.0%)、0%和2例(2 .0%)。γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高为3例(3.0%)、1例 (1.0%)、0%和2例(2.0%)。尿脓毒症为3例(3.0%)、0%、0%和3例(3.0%)[2，4-6]。

②FDA批准上市的一般不良反应，患者87例，按≥10%的任何级别不良反应或≥5%的3～4级顺次列举如下：所有不良反应分别为87例(100.0%)和58例(66.7%)。胃肠道功能紊乱为80例(92.0%)和21例(24.1%)。口炎为49例(56.3%)和8例(9.2%)。腹泻为41例(47.1%)和2例(2.3%)。口干为39例(44.8%)和0%。便秘为24例(27.6%)和1例(1.1%)。腹痛为20例(23.0%)和2例(2.3%)。恶心为18例(20.7%)和1例(1.1%)。呕吐为11例(26.4%)和2例(2.3%)。代谢及营养失调为78例(89.7%)和14例(16.1%)。食欲下降为33例(37.9%)和0%。一般疾病调理为60例(69.0%)和11例(12.6%)。疲乏为47例(54.0%)和9例(10.3%)。发热为12例(14.0%)和1例(1.1%)。皮肤及皮下疾病为65例(74.7%)和14例(16.1%)。甲亢为36例(41.4%)和9例(10.3%)。皮肤干燥为30例(34.5%)和0%。掌跖红斑感觉不良综合征为23例(26.4%)和5例(5.7%)。脱发为23例(26.4%)和0%。指甲变色为10例(11.5%)和0%。眼疾病为54例(62.1%)和10例(11.5%)。干眼症为24例(27.6%)和5例(5.7%)。视力模糊为15例(17.2%)和0%。泪液增加为9例(10.3%)和0%。神经系统疾病为50例(57.5%)和4例(4.6%)。味觉障碍为32例(36.8%)和1例(1.1%)。感染为49例(56.3%)和17例(19.5%)。甲沟炎为15例(17.2%)和3例(3.4%)。尿路感染为15例(17.2%)和5例(5.7%)。结膜炎为10例(11.5%)和0%。呼吸道，胸腔和纵隔疾病为35例(40.2%)和6例(6.9%)。口咽痛为10例(11.5%)和1例(1.1%)。呼吸困难为9例(10.3%)和2例(2.3%)。肾与尿路疾病为33例(37.9%)和9例(10.3%)。血尿为10例(11.5%)和2例(2.3%)。肌肉骨骼和结缔组织疾病为27例(31.0%)和0%。肌肉骨骼疼痛为17例(19.5%)和0%。关节痛为10例(11.5%)和0%。体检异常为38例(43.7%)和4例(4.6%)。体质量下降为14例(16.1%)和0%[2-3]。

③ FDA批准上市的实验室检查异常，起始服药剂量为厄达替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次(n=86)，按≥ 10% 的所有级别生化指标异常或≥5% 3～4级生化指标异常顺次列举如下：血液学指标，血红蛋白减少分别为30例(34.9%)和3例(3.5%)。血小板减少为16例(18.6%)和1例(1.2%)。白细胞减少为15例(17.4%)和0%。中性粒细胞减少为 9例(10.5%)和2例(2.3%)。化学指标：磷酸盐增加为65例(75.6%)和1例(1.2%)。肌酐增加为45例(52.3%)和4例(4.7%)。钠盐减少为34例(39.5%)和14例(16.3%)。ALT升高为35例(40.7%)和1例(1.2%)。碱性磷酸酶增加为35例(40.7%)和1例(1.2%)。白蛋白减少为32例(37.2%)和0%。AST升高为26例(30.2%)和0%。镁离子减少为例(30.2%)和1例(1.2%)。磷酸减少为21例(24.4%)和8例(9.3%)。钙离子增加为19例(22.1%)和3例(3.5%)。钾离子增加为14例(16.3%)和 0%。空腹血糖增加为9例(10.5%)和0%[2-3]。

5 适应证

厄达替尼片适用于治疗成人局部进展或转移性，易受FGFR3或FGFR2基因突变影响的尿路上皮癌，既往至少经一线含铂化疗药，包括在12个月内用新辅助或辅助含铂化疗药。在治疗期间或治疗后疾病已发生进展。此适应证是根据Ⅱ期临床试验对肿瘤应答率而获得加速批准。能否持续批准此适应证可能取决于验证性试验中临床获益的验证和阐述[3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 Balversa®为厄达替尼速释薄膜包衣片，有3种规格，每片分别含厄达替尼3，4或5 mg[3]。

6.2推荐剂量与用法[3]

6.2.1患者的选择 接受厄达替尼薄膜包衣片治疗的患者，必须是尿路上皮癌已局部进展或转移，并经FDA批准的检测FGFR基因突变测试方法确定肿瘤组织样品中存在易感的FGFR基因突变。FDA批准的检测尿路上皮癌中FGFR基因突变的测试方法是可行的[3]。

6.2.2一般患者 推荐起始剂量为口服厄达替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg片剂，2片)，每天1次；根据血清磷酸盐的浓度和患者在14～21 d的耐受性，剂量可增加至9 mg (3 mg 片剂，3片)，是否与食物一起吞服均可。任何时候服厄达替尼薄膜包衣片发生呕吐，应在次日再服下一次剂量，继续服药至疾病进展或不能耐受毒性反应。若丢失一次剂量，应尽可能在同一天服药，不可在同一天服用额外的药片以弥补错过的剂量，第2天再恢复厄达替尼薄膜包衣片的常规日剂量时间表。在开始服药14～21 d 后，若血清磷酸盐的浓度< 55 mg·L-1，无眼部疾病或发生≥2级不良反应，可将厄达替尼薄膜包衣片服药剂量增加至9 mg，每天1次。每月监测磷酸盐水平，防止出现高磷血症[3]。

6.2.3因不良反应调整剂量 ①起始推荐剂量为厄达替尼薄膜包衣片9 mg (3 mg×3片)；第一次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg×2片)；第二次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片6 mg(3 mg×2片)；第三次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片5 mg(5 mg×1片)；第四次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片4 mg(4 mg×1片)；第五次调整剂量，停止服药。②起始推荐剂量为厄达替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg×2片)；第一次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片6 mg(3 mg×2片)；第二次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片5 mg(5 mg×1片)；第三次调整剂量为厄达替尼薄膜包衣片4 mg(4 mg×1片)；第四次调整剂量，停止服药[3]。

6.2.4因高磷血症调整剂量 ①所有患者都应严格限制每天摄取磷酸盐600～800 mg，若血清磷酸盐>70 mg·L-1，可考虑加服口服磷酸盐粘合药，直至血清磷酸盐恢复至<55 mg·L-1。②血清磷酸盐为56～69 mg·L-1(1.8～2.3 mmol·L-1)，继续按当前的厄达替尼剂量服药。③血清磷酸盐为70～90 mg·L-1(2.3～2.9 mmol·L-1)，暂停服厄达替尼薄膜包衣片，每周重新评估血清磷酸盐，直至血清磷酸盐恢复至<55 mg·L-1或基线，重新在同一级剂量继续服厄达替尼薄膜包衣片，若持续1周以上的高磷血症，应下调一级剂量继续治疗。④ 血清磷酸盐为>90 mg·L-1(>2.9 mmol·L-1)，暂停服厄达替尼薄膜包衣片，每周重新评估血清磷酸盐，直至血清磷酸盐恢复至<55 mg·L-1或基线，在低一级剂量继续服厄达替尼薄膜包衣片。⑤血清磷酸盐为>100 mg·L-1(>3.2 mmol·L-1)或基线肾功能显著改变或为3级，暂停服厄达替尼薄膜包衣片，每周重新评估血清磷酸盐，直至血清磷酸盐恢复至<55 mg·L-1或基线，下调2级剂量恢复治疗[3]。

6.2.5因中央浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离调整剂量 ①不良反应一级，无症状，仅临床或诊断观察结果，暂停服药，直至缓解，若在4周内消除，可在低一级剂量恢复治疗。若1个月无复发，考虑重新递增剂量，如连续2次眼部检查，未解决病情稳定，在下调一级较低剂量恢复治疗。②不良反应二级，视力≥20/40，或与基线相比视力下降3行以内，暂停服药，直至缓解，若在4周内缓解，可在下调一级剂量恢复治疗。③不良反应三级： 视力<20/40或与基线相比视力下降>3行，暂停服药，直至缓解，暂停服药，直至缓解，若在4周内缓解，可在下调2级剂量恢复治疗，如复发，永久终止服药。④不良反应四级： 永久终止服药[3]。

6.2.6因其他不良反应调整剂量 ①不良反应三级，暂停服药，直至缓解至一级或基线，下调一级剂量恢复治疗。②不良反应四级，永久终止服药[3]。

7 用药注意事项与警示[3]

7.1眼部疾病 厄达替尼薄膜包衣片可能引起眼部疾病，包括中央浆膜视网膜病变/视网膜色素上皮脱离(CSR/RPED)，导致视野缺损。经厄达替尼薄膜包衣片治疗的患者曾报告有25%患者罹患CSR/RPED，首次发病的中位时间为50 d。其中，中央视野三级CSR/RPED不良反应的患者有3%，13%的CSR/RPE患者在研究截止时可以消退。出现CSR/RPED不良反应，分别有9%和14%暂停服药或减少服药剂量，另有3%的患者永久终止服药。有9%和14%的CSR/RPED患者引起干眼症，需暂停服厄达替尼薄膜包衣片或减少服药剂量。28%患者在服用厄达替尼薄膜包衣片治疗过程中，发生3级不良反应有6%患者。所有患者均应根据需要，接受缓解眼部干眼症的预防药。接受厄达替尼薄膜包衣片治疗的患者，前4个月和治疗后3个月，每个月进行一次眼科检查。任何时候出现视觉症状，应及时进行眼科检查。眼科检查应包括视力评估、裂隙灯检查、眼底镜检查和光学相干断层扫描。当发生CSR不良反应时，应暂停服药，若在4周内未缓解或出现4级严重不良反应，应永久终止服药[3]。

7.2高磷血症 厄达替尼薄膜包衣片的药效学会影响磷酸盐浓度升高，经厄达替尼薄膜包衣片治疗的患者，曾报告有76% 高磷血症不良反应。出现任何级别高磷血症的中位时间为开始服药后20 d(8～116) d，其中，32%患者在服药期间接受磷酸盐粘合剂。应监控高磷血症，根据需药指导调整服药剂量[3]。

7.3胚胎-胎儿毒性 根据厄达替尼的作用机制和动物生殖毒性的研究，孕妇服用厄达替尼薄膜包衣片会引起胎儿损伤。在胚胎-胎儿毒性的研究中，孕大鼠在器官形成期喂饲厄达替尼≥4 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，孕大鼠接触<0.1%人用最大推荐剂量，会引起胚胎-胎儿死亡和畸形，主要血管和其他血管畸形、肢体畸形(趾骨畸形、缺失或长骨畸形)及多骨(椎骨、胸骨、肋骨)骨骼畸形发生率增加，胎儿体重下降。应忠告妊娠妇女及有生育潜力的妇女在服用厄达替尼薄膜包衣片治疗期间及服末次剂量后1个月采用有效的避孕措施[3]。

7.4哺乳期妇女用药 尚无数据表明厄达替尼存在于乳汁中或影响哺乳喂养婴儿及对乳汁分泌的影响。厄达替尼对哺乳喂养婴儿有潜在的严重不良反应，忠告在治疗期间及服末次剂量后1个月不能哺乳喂养婴儿[3]。

7.5儿科用药 尚未对儿科患者评估厄达替尼薄膜包衣片的安全性和有效性。大鼠和犬为期4周和13周重复给药的毒性研究表明，按AUC估算，接触厄达替尼的药物数量小于人用最大推荐剂量，大鼠和犬在多个骨骼出现软骨样发育不良、发育不全及牙齿畸形，包括牙齿异常和不规则凹陷。大鼠成牙的牙本质细胞变色和退化[3]。

7.6老年患者用药 在厄达替尼薄膜包衣片临床试验中，有416例受试者，其中，≥65岁的患者187例(45.0%)，≥75岁50例(12.0%)，这些年龄患者与较年轻的患者比较，在安全性和有效性并无总体差别[3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司厄达替尼薄膜包衣片排他性保护期至2024年4月12日期满。研发公司申请2份品种与适应证美国专利US8895601和US9464071，均已授权，专利期分别于2031年5年22日和2031年4月28日期满，相应的中国专利CN104725362 也已授权，专利期至2031年4月28日期满，研发公司还申请一份厄达替尼有效成分衍生物的美国专利US9902714，也已授权，专利期至2035年3月26日期满，相应中国专利CN106459010尚在实审中。西安杨森制药有限公司于2017年11月17日向国家食品药品监督管理局提交申请进口3种规格的Erdafitinib速释薄膜衣片治疗尿路上皮癌的进口注册证，于2018年4月27日获准开展临床试验，该公司已在我国“药物临床试验登记与信息公示平台”公示拟开展的临床试验研究，编号为CTR20182097计划在中国及世界各国285个临床试验中心进行一项国际多中心、随机、盲法III期临床试验，拟招募630例既往经一线治疗后疾病已进展，且携带特定FGFR异常的晚期尿路上皮癌受试者评价Erdafitinib的疗效，其中，有中国受试者42例。试验正在进行中。笔者尚未查阅到国内药企仿制该品种的信息。