丁苯酞软胶囊联合清脑益智方治疗血管性痴呆疗效观察

李 琦

(西安市中医医院脑病科，陕西 西安 710021)

血管性痴呆(vascular dementia,VD)是由低灌注性脑血管疾病引起，其以理解能力迟钝、记忆力减退、精神情绪异常等认知功能障碍为主要临床表现[1]。流行病学调查显示，我国55岁以上人群的痴呆发病率约为4%，其中VD约占70%，成为危害中老年人群身心健康的主要重要疾病之一[2]。目前，VD尚无治愈性方法，西医多采用针对原发性脑血管疾病与促进脑功能恢复药物进行治疗。丁苯酞软胶囊的主要活性成分为丁苯酞，适用于缺血性脑卒中的治疗，可通过多环节、多靶点阻断脑损伤病理过程，改善中枢神经功能，但单一应用丁苯酞软胶囊治疗的效果欠佳[3]。中医治疗疾病拥有独特的理论体系与丰富的实践经验，清脑益智方是由《医林改错》中的补阳还五汤化裁而来，可保护大脑组织细胞，提高认知功能。本研究旨在探讨丁苯酞软胶囊联合清脑益智方治疗VD的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2014年4月至2017年5月西安市中医医院脑病科收治的VD患者为研究对象，病例纳入标准：(1)符合《中国老年人认知障碍诊治流程专家建议》[4]中和《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效评定标准》[5]中VD诊断标准；(2)总体衰退量表(global deterioration scale,GDS)分级≤5级；(3)患者治疗依从性良好。排除标准：(1)并发心、肝、肺、肾严重功能障碍者；(2)并发恶性肿瘤者；(3)入组前14 d内接受过相关治疗者；(4)对本研究相关药物过敏者。本研究共纳入VD患者86例，根据治疗方法将患者分为观察组和对照组，每组43例。对照组：男28例，女15例；年龄55～86(72.86±6.57)岁，体质量49～88(65.76±8.38)kg，病程 3～25(10.47±3.74)个月；GDS分级：2级4例，3级8例，4级29例，5级2例；原发疾病：缺血性脑卒中25例，出血性脑卒中18例；并发症：高血压6例，高脂血症10例，冠状动脉粥样硬化性心脏病4例，糖尿病7例。观察组：男30例，女13例；年龄52～85(71.93±6.54)岁，体质量50～87(65.83±7.92)kg，病程2～26(10.19±4.10)个月；GDS分级：2级5例，3级10例，4级27例，5级1例；原发疾病：缺血性脑卒中28例，出血性脑卒中15例；并发症：高血压7例，高脂血症8例，冠状动脉粥样硬化性心脏病5例，糖尿病4例。2组患者的性别、年龄、体质量、病程、GDS分级、原发疾病及并发症比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知晓本研究目的和方法，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予营养脑神经、调节血脂、改善脑循环等常规治疗，对照组患者在常规治疗基础上给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299)200 mg，口服，每日3次，4周为1个疗程，共治疗3个疗程。观察组患者在对照组治疗基础上给予清脑益智方治疗，方剂组成：人参5 g，丹参12 g，麦冬12 g，川芎10 g，浙贝母12 g，郁金9 g，黄连6 g，远志10 g，熟地黄20 g，山药15 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，山萸肉12 g，炙甘草9 g；水煎取汁，每剂300 mL，每日1剂，分早晚2次口服，4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 血清学指标2组患者分别于治疗前后采集肘静脉血6 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取上清液。采用酶联免疫吸附试验测定血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，双抗体夹心法测定血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，试剂盒均购自上海索宝生物科技有限公司。

1.3.2 简易精神状况检查(mini-mental state examination,MMSE)评分2组患者分别于治疗前后进行MMSE评分，包含时间定向、地点定向、语言即刻记忆、注意和计算、短程记忆、物体命名、语言复述、阅读理解、语言理解、言语表达、图形描画等多个维度，共19个项目，满分30分，分值越高，患者认知功能越好。

1.3.3 临床疗效根据患者GDS分级评估临床疗效，GDS分级改善>2级为显效，GDS分级改善1～2级为有效，GDS分级无改善为无效；总有效率=显效率+有效率[6]。

2 结果

2.1 2组患者血清学指标比较结果见表1。治疗前2组患者血清MDA、CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组患者血清MDA水平显著降低，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者血清MDA水平显著低于对照组，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者血清学指标比较

组别nMDA/(μmol·L-1)CAT/(kU·L-1)GSH-Px/(U·L-1)SOD/(kU·L-1)BDNF/(μg·L-1)VEGF/(ng·L-1)对照组43 治疗前5.04±1.3118.31±4.2285.96±14.8659.97±5.111.96±0.25413.71±20.13 治疗后3.61±1.4024.79±7.01112.39±21.6968.82±6.032.27±0.32489.97±19.81观察组43 治疗前5.06±1.2918.25±3.1986.16±12.5060.13±5.061.98±0.27412.24±17.91 治疗后2.51±1.2232.06±6.09127.05±20.4783.29±4.163.38±0.41546.05±28.87

2.2 2组患者MMSE评分比较结果见表2。治疗前2组患者MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后MMSE评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者MMSE评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者MMSE评分比较

组别nMMSE评分治疗前治疗后对照组4314.02±2.7417.14±3.68a观察组4313.91±2.5522.16±3.70ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.3 2组患者临床疗效比较观察组患者治疗显效10例，有效29例，无效4例，总有效率为90.70%(39/43)；对照组患者治疗显效4例，有效26例，无效13例，总有效率为69.77%(30/43)；观察组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.939，P<0.05)。

3 讨论

VD病情呈渐进性发展，具有病程漫长、难治愈等特点，早期防治可延缓疾病进展。目前，VD的发病机制尚未完全明确，普遍认同与脑血管病变引起的脑组织缺血、缺氧有关，且与缺血缺氧诱发的炎症反应、氧化应激相关，脑组织缺血缺氧时可释放大量的炎性因子，损伤神经细胞；同时，机体发生代偿性灌注，细胞色素氧化酶失活，氧还原成水的过程被阻断，转变为活性氧自由基，并破坏细胞膜结构和功能，线粒体功能受损，细胞能量代谢发生障碍，加重脑组织缺血缺氧；此外，氧自由基还可导致细胞发生自溶，直接损伤神经细胞[7]。VD的治疗策略之一是改善脑组织缺血缺氧，抑制炎症反应和氧化应激。丁苯酞是一种人工合成的消旋体，也是我国心脑血管领域首个拥有自主知识产权的药物，其能直接透过血-脑屏障，增加缺血区脑组织血流量，改善脑微循环，促进神经细胞功能恢复；另外，丁苯酞还可选择性抑制花生四烯酸及其下游产物介导的多个病理环节，减轻炎症反应，抗血小板聚集，降低血液黏稠度，解除血管痉挛，改善机体氧化应激状态，从而改善神经功能[8]。李健等[9]研究发现，丁苯酞软胶囊可改善缺血性脑血管病患者的神经功能。周幼峰[10]研究显示，丁苯酞软胶囊可提高腔隙性脑梗死并发血管性认知功能障碍患者的MMSE评分及血清SOD水平。刘丹荣等[11]研究发现，丁苯酞软胶囊可以改善帕金森性痴呆患者的认知功能和日常生活能力。

关于VD的病因病机，《医学心悟》中指出，“肾主智，肾虚则智不足，善忘”；《灵枢》中指出，“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”，而髓海失养与气血两虚、淤阻脑窍有关；故气血亏虚、肾精不足为VD的症型与病机。清脑益智方含有人参、丹参、麦冬、川芎、浙贝母、郁金、黄连、远志、熟地黄、山药、石菖蒲、枸杞子、山萸肉等多种中药，方中人参可补脾益肺、大补元气、复脉固脱、安神益智；丹参可清心除烦、活血祛淤、安神养血；麦冬可养阴清心；川芎可活血祛淤、行气开郁；浙贝母可清热化痰、散结解毒；郁金可凉血止血、清心解郁、行气祛瘀；黄连可清热解毒；远志可安神益智、祛痰清毒；熟地黄可补血养血；山药可延缓衰老；石菖蒲可开窍豁痰、醒神益智；枸杞子可滋补肝肾，益精明目；山萸肉可补益肝肾，涩精固脱，诸药合用可益补气血、益精补肾、清心通窍、安神益智。现代药理学研究表明，清脑益智方可作用胆碱能系统，提高乙酰胆碱转移酶活性，抑制海马CA1区星形胶质细胞活化，增加脑组织血液灌注，减少炎性因子分泌，修复受损的神经细胞，改善痴呆症状，提高认知功能[12]。研究显示，VD患者认知功能障碍与海马区磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路发生病理变化有关，清脑益智方能降低VD小鼠海马神经元内游离钙离子，通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路发挥抗缺氧缺血、拮抗皮层神经元凋亡等作用[13]。本研究结果显示，2组患者治疗后MMSE评分显著高于治疗前，且观察组患者MMSE评分显著高于对照组；提示丁苯酞软胶囊联合清脑益智方可以显著改善VD患者的认知功能。

BDNF是一种神经营养因子，脑缺血发生时，BDNF表达增高，通过结合酪氨酸激酶受体B来激活下游相关信号通路，诱导糖原合成酶激酶-3β失活，从而发挥抗神经元作用，对改善认知功能具有重要意义[14]。VEGF又称血管通透因子，是血管内皮功能指标之一，具有增加血管通透性、促进新生血管形成等作用，且作用迅速，能提高脑组织血液灌注，减少脑细胞缺血缺氧性凋亡，对保护脑细胞具有重要意义[15]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清BDNF及VEGF水平显著升高，且观察组患者血清BDNF及VEGF水平显著高于对照组；提示丁苯酞软胶囊联合清脑益智方可促进新生血管形成，保护神经元。

研究表明，氧化应激在VD发病过程中扮演着重要角色，当脑组织缺血缺氧时发生氧化应激反应，产生大量具有损伤性的氧自由基，造成神经元损伤[16-17]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清MDA水平显著降低，CAT、GSH-Px、SOD水平显著升高，且观察组患者血清MDA水平显著低于对照组，CAT、GSH-Px、SOD水平显著高于对照组；提示丁苯酞软胶囊联合清脑益智方治疗VD具有抗氧化应激作用。

综上所述，丁苯酞软胶囊联合清脑益智方可以促进VD患者新生血管形成，保护神经元，改善氧化应激状态和患者认知功能。