四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素治疗老年性骨质疏松症疗效及安全性分析

许环顺，侯 平，邢 忠，王 斌，周 钢

(1.海口市第三人民医院骨科，海南 海口 571100；2.海南省人民医院关节外科，海南 海口 570311)

近年来，随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松症发病率逐渐上升，给患者及其家庭带来了很大负担。骨质疏松的根本原因为体内骨吸收大于骨重建，主要临床表现为腰背痛和骨折[1]。骨质疏松症多发于老年人，随着年龄的增长，机体单位体积内的骨组织含量下降、骨基质减少、骨强度降低，最终导致老年性骨质疏松症[2]。鲑鱼降钙素可以调节人体钙质代谢，抑制甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)活性，减缓人体的骨量下降过程[3]。四烯甲萘醌软胶囊是一种新研制成功的治疗骨质疏松症的药物，其主要有效成分为维生素K2，可明显提高骨质疏松症患者的骨量。本研究旨在探讨四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素治疗老年性骨质疏松症疗效及安全性，以期为临床治疗老年性骨质疏松症提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年7月至2017年7月海口市第三人民医院骨科收治的老年性骨质疏松症患者为研究对象，病例纳入标准：(1)患者均经骨密度、骨影像学、血清骨钙素(osteocalcin,BGP)和降钙素(calcitonin,CT)检查，并结合临床症状确诊为骨质疏松症；(2)年龄>60周岁；(3)语言表达能力较好，能自主配合完成各项检查；(4)临床资料完整。排除标准：(1)并发严重的肝、肾疾病，对治疗药物不耐受者；(2)对本研究药物过敏者；(3)未按规定使用治疗药物，对研究结果评定有影响者。本研究共纳入老年性骨质疏松症患者86例，根据治疗方法将患者分为观察组和对照组，每43例。对照组：男21例，女22例，年龄56～79(65.85±5.37)岁。观察组：男23例，女20例，年龄54～78(64.41±6.35)岁。2组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属对研究方法、目的均知晓，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予鲑鱼降钙素注射液(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注册证号H20150152)50 IU，肌肉注射，疗程为12周，第1周每日1次，第2周隔日1次，第3～12周每周1次。观察组患者在对照组治疗基础上给予四烯甲萘醌胶囊[卫材(中国)药业有限公司，国药准字J20150113)]1粒，饭后口服，每日3次，疗程12周。

1.3 观察指标

1.3.1 疼痛2组患者分别于治疗前、治疗4、12周后采用视觉模拟评分法(visual analogue scales,VAS)评估患者疼痛情况，无疼痛为0分，轻微疼痛为1～3分，中度疼痛为4～6分，严重疼痛为7～10分[4]。

1.3.2 腰椎骨密度2组患者分别于治疗前、治疗12周后使用AKDX-09W-I型双能X线骨密度测定仪(深圳艾克瑞医疗器材股份有限公司)检测患者腰椎骨密度。

1.3.3 血清BGP、CT、PTH和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平2组患者分别于治疗前、治疗12周后采集空腹晨起肘静脉血 5 mL，3 500 r·min-1离心15 min，取上层血清，-60 ℃ 低温冰箱内保存待用；采用放射免疫法检测血清BGP和CT水平，试剂盒购自北京易丽德医疗科技器械有限公司；使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU7900全自动生物化学分析仪及配套试剂盒，采用酶联免疫吸附试验法检测PTH和ALP水平；严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.4 尿钙/肌酐比值2组患者分别于治疗前、治疗12周后采集患者的24 h尿液，具体采集方法为：弃掉当日的晨尿(6：00～7：00)之后，留取当日全部的随意尿液及第2天的晨尿。使用日本日立株式会社生产的7600-110型全自动生物化学分析仪，采用砷铈催化分光光度法检测尿钙水平(试剂盒购自武汉众生生化技术有限公司)，采用肌氨酸氧化酶法检测肌酐水平(试剂盒购自成都迈克生物股份有限公司)，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.5 不良反应观察2组患者恶心、呕吐、腹泻及皮肤瘙痒等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者VAS评分比较结果见表1。治疗前2组患者VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗4、12周后VAS评分显著低于治疗前，治疗12周后VAS评分显著低于治疗4周，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗4、12周后，观察组患者VAS评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者VAS评分比较

组别nVAS评分治疗前治疗4周治疗12周对照组437.08±1.184.92±0.68a3.41±0.56ab观察组437.12±1.213.78±0.42ac2.58±0.42abc

注：与治疗前比较aP<0.05；与治疗4周后比较bP<0.05；与对照组比较cP<0.05。

2.2 2组患者腰椎骨密度比较结果见表2。治疗前2组患者腰椎骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗12周后腰椎骨密度显著大于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，观察组患者腰椎骨密度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者腰椎骨密度比较

组别n骨密度/(g·cm-3)治疗前治疗12周对照组430.71±0.130.79±0.15a观察组430.73±0.120.86±0.09abt0.7412.624P>0.05<0.05

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.3 2组患者血清BGP及CT水平比较结果见表3。治疗前2组患者血清BGP和CT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗12周后血清BGP和CT水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，观察组患者BGP和CT水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者血清BGP及CT水平比较

组别nBGP/(μg·L-1)CT/(ng·L-1)对照组43 治疗前3.18±0.258.75±1.98 治疗12周7.36±0.32a16.26±1.75a观察组43 治疗前3.21±0.279.13±2.17 治疗12周8.72±0.21ab25.85±1.64ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.4 2组患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值比较结果见表4。治疗前2组患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗12周后血清PTH水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗前后血清ALP水平及尿钙/肌酐比值比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗12周后血清PTH、ALP及尿钙/肌酐水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，观察组患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值比较

组别nPTH/(ng·L-1)ALP/(IU·L-1)尿钙/肌酐对照组43 治疗前94.12±19.25103.23±18.790.57±0.09 治疗12周72.41±16.36a102.32±19.570.56±0.08观察组43 治疗前93.24±20.43102.31±19.850.56±0.12 治疗12周60.89±15.33ab91.62±20.46ab0.41±0.11ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.5 2组患者不良反应比较观察组患者发生恶心1例，呕吐1例，腹泻1例，皮肤瘙痒2例，不良反应发生率为11.63%(5/43)；对照组组患者发生恶心2例，呕吐2例，腹泻1例，皮肤瘙痒3例，不良反应发生率为18.60%(8/43)；2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.549，P>0.05)。

3 讨论

老年性骨质疏松症以骨量减少及骨组织显微结构破坏为特征，表现为骨脆性高[5]。老年性骨质疏松症多发于60岁以上人群和绝经后女性，其早期难以被发现，临床症状不明显，患者常见的首发症状为骨折[6]。骨质疏松症带给患者较大痛苦，严重影响患者的日常生活质量，因此，预防和治疗骨质疏松意义重大。

鲑鱼降钙素是从鲑鱼中提取的一种具有抑制骨吸收和促进骨重建的多肽激素，该多肽激素可以很好地结合破骨细胞的CT受体，降低破骨细胞活性，抑制成熟的破骨细胞形成[7]；同时，成骨细胞活性升高，数量增加，骨基质流失减少，从而促进新骨的生成[8]。鲑鱼降钙素具有中枢抑制作用，可一定程度上缓解患者的疼痛，提高患者生活质量[9]。人体中的CT含量较少，由甲状腺滤泡旁细胞合成和分泌，CT参与人体钙、磷的代谢，通过其调节作用，可使血液中的钙减少，降低破骨细胞活性，抑制骨吸收过程[10]。四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物，正常情况下骨生成和骨吸收过程维持动态平衡，随着机体的衰老，该平衡逐渐被打破，维生素K2能起到双向调节作用，可促使该平衡恢复[11-12]。在骨质形成过程中，维生素K2参与骨钙蛋白羧化和被异物质受体介导的转录调节，可以加速骨钙素生成和钙盐沉积，提升骨钙含量[13]。维生素K2可调节成骨基因表达，阻止骨胶原分解，还可以抑制白细胞介素-1和核因子κB的活化，导致破骨细胞活性降低[14-15]。研究显示，维生素K2可使骨密度升高，骨强度增加，减少骨折的发生[16]。

本研究结果显示，2组患者治疗4、12周后VAS评分显著低于治疗前，且观察组患者VAS评分显著低于对照组；提示四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素可以显著减轻老年性骨质疏松症患者的疼痛症状。治疗12周后，2组患者腰椎骨密度显著大于治疗前，血清BGP和CT水平显著升高，且观察组患者腰椎骨密度大于对照组，血清BGP和CT水平显著高于对照组；提示提示四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素可以有效抑制老年性骨质疏松症患者的骨吸收，提高骨转化率，促进新骨生成。本研究结果显示，治疗12周后，对照组患者血清PTH水平显著降低，但血清ALP水平及尿钙/肌酐比值无显著变化；观察组患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值均显著降低，且观察组显著低于对照组；提示四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素可以显著降低老年性骨质疏松症患者血清PTH、ALP水平及尿钙/肌酐比值，减少骨钙丢失，提高骨钙含量。

鲑鱼降钙素是利用鲑鱼甲状腺滤泡旁细胞的分泌物中提取出来，鲑鱼降钙素的受体结合力远高于人体自然合成的降钙素，所以其作用强度不仅大，而且持续时间长。在使用过程中恶心，呕吐，头晕等轻度的不良反应属于较为正常的现象，且与使用剂量正相关。而四烯甲萘醌胶囊也具有一定的皮疹、皮肤发红等反应，但是作为一种人体必需的微量元素，其导致严重不良反应的风险也相对较低。本研究结果显示，观察组和对照组患者不良反应发生率分别为11.63%(5/43)、18.60%(8/43)，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义；提示老年性骨质疏松症患者应用四烯甲萘醌胶囊和鲑鱼降钙素联合治疗具有较高的安全性。而且2组的不良反应均较为轻微，经过简单的处理患者均可以耐受，未对治疗产生影响。

综上所述，四烯甲萘醌胶囊联合鲑鱼降钙素治疗老年性骨质疏松症的临床疗效确切，可显著缓解患者疼痛，促进新骨形成，提高患者骨密度，且安全性好。