冠状动脉慢血流患者发生心房纤颤与NT-proBNP关系

张林叶，柏战，王宗方，张丙雨，王玮，周志刚

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指在冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显狭窄病变，而血流灌注呈延迟的现象。其确切的发病机制尚不清楚，对这一特殊现象，目前研究资料相对较少。本研究旨在根据CSFP患者生化指标、超声心动图、心率变异性等资料，分析CSFP发生心房纤颤(AF)可能的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2018年6月芜湖市第二人民医院心内科行冠状动脉造影发现CSFP患者79例为CSFP组，男56例，女23例，年龄41～83(64.9±10.3)岁。根据是否发生房颤将CSFP组分为AF亚组26例及非AF亚组53例，另选同期冠状动脉造影正常或接近正常(冠状动脉主要分支<40%狭窄)无CSFP患者81例为对照组，男57例，女24例，年龄39～85(65.6±8.0)岁。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：高血压患者均符合2018年中国高血压防治指南诊断标准[1]，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg或正在服用降压药物者。糖尿病的诊断按照2017年版中国2型糖尿病防治指南的诊断标准[2]；(2)排除标准：患者合并有急性冠状动脉综合征、窦房结功能障碍、高度房室传导阻滞、肥厚性心肌病、扩张型心肌病、严重的心脏瓣膜病、活动性自身免疫性疾病、严重的心力衰竭、血流动力学不稳定、怀疑心肌炎或心包炎、晚期肾或肝疾病及其他恶性疾病。(3)冠状动脉造影检查和矫正的TIMI血流分级：参照传统Gibson等的校正TIMI帧数法，第一帧定义为对比剂进入冠状动脉起始部，冠状动脉开始显影；最后一帧定义为对比剂到达各支冠状动脉的远端标记处[3]。根据Gibson等的标准，由于左前降支(LAD)较长，因而将获得的LAD帧数除以1.7来较正，并导出为校正TFC(CTFC)。CSFP定义为≥1支血管TIMI帧数达到正常冠状动脉的血流速度2个标准差，即LAD为(36.2±2.6×2)帧[校正后为(21.1±2.1×2)帧]，左回旋支(LCX)为(22.2±4.1×2)帧，右冠状动脉(20.4±3.0×2)帧(30 fps的记录速度下), 超过阈值即被视为CSFP。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床资料： 性别、年龄、体质量指数(BMI)、高血压病史、吸烟史等。

1.3.2 实验室相关指标： 清晨空腹采集患者肘静脉血3～4 ml，离心分离并留取血清，利用贝克曼库尔物生化分析系统测定以下指标：(1)脂代谢指标，总胆固醇(胆固醇氧化酶法)、三酰甘油(GPO-POD法)、低密度脂蛋白胆固醇(匀相测定法)、高密度脂蛋白胆固醇(匀相测定法)、非高密度脂蛋白胆固醇(总胆固醇值-高密度脂蛋白胆固醇值)；(2)其他，糖化血红蛋白(HbA1c，HPLC反相阳离子交换层析法)、N-端脑利钠肽前体[NT-proBNP，电化学发光法测定，试剂盒购自罗氏(上海)有限公司]、尿酸(UA，尿酸酶—过氧化物酶法)、白细胞计数(WBC)及其分类中性粒细胞与淋巴细胞比值(the neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)。

1.3.3 动态心电图及超声心动图测量： 动态心电图检测采用美国DMS 12导同步动态心电图分析系统采集患者有无AF，并进行心率变异性(heart rate variability,HRV)分析，SDNN：24 h所有窦性心搏间期标准差；SDANN：全程记录中每5 min NN间期平均值的标准差；r-MSSD：全程相邻NN间期差值的均方根；PNN50：主要反映心动周期的脉搏变异。SDNN、SDANN、r-MSSD和PNN50参照2009陈新编写的《临床心电图学》的定义[4]。超声心动图测量左房内径(LAD)及左室射血分数(LVEF)。

2 结 果

2.1 临床资料比较 2组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、高血压病史比较均无统计学差异(P>0.05)，CSFP组内AF亚组及非AF亚组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、高血压病史比较亦均无统计学差异(P>0.05)，见表1、2。

2.2 2组患者实验室相关指标比较 2组TG、HDL-C、非HDL-C、HbA1c、WBC及NLR等比较差异无统计学意义(P>0.05)，而TC、LDL-C及UA比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 2组患者基线资料比较

2.3 2组患者HRV指标比较 2组LAD比较差异具有统计学意义 (P<0.01)， SDNN、SDANN和PNN50反映心率变异性的指标较对照组显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 CSFP患者不同亚组间HRV及Lg(NT-proBNP)水平比较 2亚组LAD、LVEF及SDNN比较差异有统计学意义(P<0.01)；Lg(NT-proBNP)水平AF亚组显著高于非AF亚组(P<0.01)，见表5。

2.5 CSFP患者多因素Logistic回归分析 以研究对象有无AF作为因变量，纳入UA、LVEF、LAD 和Lg(NT-proBNP) 作为自变量做Logistic 回归分析，结果提示Lg(NT-proBNP)为CSFP患者发生AF的独立危险因素 ，而UA、LAD、LVEF及SDNN均不是独立危险因素，见表6。

3 讨 论

在接受常规冠状动脉造影检查的患者中, CSFP并不少见。2017年国内学者王帅等[5]的一项大样本研究报道，其发生率为 1.1%。这种疾病的具体分子机制尚未完全阐明。许多研究表明内皮功能障碍可以由许多因素引起，包括炎性反应、肥胖、吸烟及动脉粥样硬化，其可能在CSFP病理生理学中起关键作用[6-7]。因此，参与分子内皮功能障碍的病理生理学因素可能与CSFP相关。本研究观察发现CSFP组患者UA水平高于对照组，而2组吸烟及高血压发病率未见明显差异，影响动脉粥样硬化的危险因素TC、LDL-C在CSFP组内反而较正常对照组下降，与有关报道有差异[8]，具体病因有待进一步研究。有研究提示炎性反应可能参与了CSFP的发病过程，在CSFP的发生发展过程中可能起了重要作用，但本研究代表炎性反应因素的WBC及NLR未见明显差异，提示急性期反应物和炎性反应物与冠状动脉慢血流相关有争议的结果[9-10]。心率变异性主要反映中枢通过自主神经系统对心脏节律的调节，可作为评价自主神经系统兴奋性的非侵入性指标。CSFP患者心率变异性与AF相关性国内少有报道。本研究发现代表心率变异性的SDNN、SDANN和PNN50 CSFP组较对照组显著降低，提示CSFP存在自主神经系统功能失衡，迷走神经张力降低，交感神经张力增高，心肌应激性增高，心肌的电活动稳定性受到影响，增加心血管风险的促心律失常环境。近期研究发现CSFP患者P波及QT间期离散度增加，Tp-Te间期和Tp-Te / QT比值延长，心室复极参数延长，存在更多的碎裂QRS波，从而引发房颤等不良心律失常事件[11-15]。

表2 CSFP患者2亚组基线资料比较

表3 2组患者实验室相关指标比较

表4 2组患者LAD、LVEF、SDNN、SDANN、r-MSSD、 PNN50比较

表5 2亚组患者LAD、LVEF、SDNN 、Lg(NT-proBNP)比较

表6 CSFP患者发生AF的Logistic回归分析

心房纤颤对患者的影响是多方面的，不仅对心血管系统功能的影响明显，更重要的是AF患者在心房内壁上容易形成附壁血栓，引发脑栓塞可能，因此如何对AF患者进行早预测、早发现和早治疗具有十分重要的临床意义[16-18]。本研究发现CSFP组患者AF发病显著高于对照组，CSFP组内不管是否发生AF，其左房直径及Lg(NT-proBNP)已具有统计学差异，对比非AF亚组，发生AF后LAD、LVEF、SDNN、Lg(NT-proBNP)具有显著统计学差异。多项研究表明BNP 在AF患者血浆中表达明显升高，而且血浆BNP能预测普通人群AF发生风险[19-20]，还能预测心脏术后以及非心脏术后AF的发生[21-22]，这提示血浆BNP/NT-proBNP 水平已成为AF预测、治疗和预后判断的重要指标。Madak等[23]研究报道BNP和TIMI帧数之间存在正相关，本研究针对CSFP这一特定人群，结果表明不仅与对照组相比NT-proBNP存在显著升高，而且该人群中AF亚组患者NT-proBNP水平显著高于非AF亚组，提示NT-proBNP水平与CSFP发生AF密切相关，多因素回归分析结果也显示血浆NT-proBNP 水平是此类患者发生AF的独立危险因素。综上所述，血浆NT-proBNP水平与CSFP患者发生AF密切相关，NT-proBNP水平的异常增高可能预示着此类患者AF发生率较高。

利益冲突：无

作者贡献声明

张林叶、柏战：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写，进行统计学分析；王宗方、张丙雨：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；王玮、周志刚：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改