胃印戒细胞癌伴发黑棘皮病1例报道及文献分析

董 舒，张 皓，刘 渊，沈晔华，陈其文，4

1. 复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

2. 复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

3. 复旦大学附属肿瘤医院内镜中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

4. 复旦大学公共卫生学院健康教育教研室，上海 200032

黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）最早由 Pollitzer和Jaurorky在1890年报道并命名，是以皮肤色素沉着、角化过度、天鹅绒样增生，形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病，好发于皮肤皱褶部位，如腋窝、颈后、肘窝、腘窝、腹股沟及阴唇［1］。恶性AN是指伴有恶性肿瘤的AN，笔者诊治1例伴有胃印戒细胞癌的恶性AN，报告如下。

1 临床资料

患者，男性，43岁，因“全身皮疹3月”收入复旦大学附属肿瘤医院。患者2017年1月起无明显诱因出现躯体及四肢皮损，患处皮肤明显色素沉着、色黑、粗糙质硬，伴疣状赘生物，有瘙痒感，主要以面部、乳头、颈项部、腋下为主。患者皮肤表现见图1。患者于复旦大学附属肿瘤医院行颈部皮疹活检，病理学检查提示，见散在组织细胞，未见肿瘤细胞（图2）。肿瘤标志物糖类抗原CA19-9＞1 000 U/mL（参考值0.00～27.00 U/mL）。2017年3月31日血常规检测结果显示，白细胞为14.3×109/L，中性粒细胞为9.7×109/L，血红蛋白为161.0 g/L，血小板为306.0×109/L，不伴有发热。2017年3月22日，患者接受PET/CT检查，结果显示，两肺弥漫多发小结节，全身多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，考虑为淋巴瘤或感染性病变（图3）。胆囊窝肝面局限性FDG代谢增高。肝左叶囊肿，L1椎体良性改变。胃镜提示胃窦小弯癌可能大（图4A）。胃窦活检病理学检查结果显示为低分化腺癌，部分为印戒细胞癌（图4B、C）。肠镜检查未见明显异常。2017年4月10日对患者行腹腔淋巴结穿刺活检，病理学检查结果显示为恶性肿瘤细胞，倾向癌（图5）。其他检查：乙型肝炎病毒表面抗原（+），乙型肝炎病毒表面抗体（-），乙型肝炎病毒e抗原（+），乙型肝炎病毒e抗体（-），乙型肝炎病毒核心抗体（+），丙型肝炎病毒抗体（-），人类免疫缺陷病毒抗体（-），梅毒抗体（-），尿常规（-），粪常规/粪隐血（-）。肿瘤标志物：鳞状细胞癌相关抗原2.20 ng/mL（参考值0.00～1.50 ng/mL），CA12-5 38.61 U/mL（参考值0.00～35.00 U/mL），神经元特异性烯醇化酶93.21 ng/mL（参考值0.00～16.30 ng/mL），CA19-9＞1 000 U/mL（参考值0.00～27.00 U/mL），CA72-4＞300 U/mL（参考值0.00～6.90 U/mL），CA50＞500 U/mL（参考值0.00～25.00 U/mL），CA242＞200 U/mL（参考值0.00～20.00 U/mL），CYFRA21-1＞500 ng/mL（参考值0.00～3.30 ng/mL），甲胎蛋白（-），癌胚抗原（-）。肝肾功能检查结果显示，血清总胆红素为9.5 μmol/L，碱性磷酸酶为120.0 U/L，谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）为58.8 U/L，谷草转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）为64.1 U/L，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）为1 036 U/L，血清白蛋白为37.7 g/L，血清球蛋白为37.0 g/L，血清尿素为3.8 mmol/L，血清肌酐为62.0 μmol/L，血糖为5.0 mmol/L，体质量指数（body mass index，BMI）为20.57。患者入院后接受奥沙利铂联合口服替吉奥方案（奥沙利铂为135 mg/m2，替吉奥胶囊40 mg每天2次，第1～14天，3周方案，SOX）化疗2个疗程后，CA19-9下降为819.9 U/mL，同时，皮损较治疗前明显改善，疣状赘生物明显消退，图6为患者接受两个疗程化疗后面部皮肤与治疗前面部皮肤对比。其后患者在后续3个疗程的SOX方案化疗后，疾病出现迅速进展，患者及家属放弃治疗，于2017年12月中旬死亡。

图 1 患者皮肤表现Fig. 1 Patient's skin appearance

(H-E, ×10)图 2 病理学检查结果显示散在组织细胞，未见肿瘤细胞Fig. 2 Pathology diagnosis showed scattered tissue cells, no tumor cells

图 3 患者PET/CT检查Fig. 3 Patient's PET/CT scan

图 4 患者胃镜及活组织检查Fig. 4 Patient's examination by gastroscope and biopsy

(H-E, ×40)图 5 显微镜镜下见成团排列的高度异型癌细胞Fig. 5 Microscope examination showed a highly heterogeneous mass of cancer cells

图 6 患者接受2个疗程SOX方案化疗后面部皮肤与治疗前面部皮肤对比Fig. 6 Patient's facial skin before and after 2 cycles of SOX chemotherapy

2 讨 论

多种肿瘤可以合并皮肤症状，如非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病可伴有副肿瘤性天疱疮［2］，白血病患者可伴有急性发热性中性粒细胞性皮病［3］，胰高血糖素瘤可伴有坏死松解游走性红斑［4］等。而AN其皮损较为特别，主要表现为皮肤呈天鹅绒样增厚、色素沉着，形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病。可发生在身体的任何部位, 好发于皮肤皱褶部位，特别是腋下、颈背、颈侧、腹股沟、肘前等部位。在黏膜，乳头瘤样增生较色素沉着常见，口腔、咽、喉、食管、肛门和生殖器黏膜乳头瘤样增生均有报道［5-7］。

AN的病因未明，可分为非恶性与恶性两大类。非恶性AN可发生在任何年龄，可在出生时、青春期、成年早期发病，多与胰岛素抵抗、代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）、肥胖密切相关［8］。恶性AN主要发生于中、老年，伴有恶性肿瘤［9］。皮损发展迅速且严重，色素沉着明显且不限于增厚皮损，黏膜及皮肤黏膜交界处亦有典型皮损，是其背后恶性肿瘤的报警症状。恶性AN多与消化道恶性肿瘤有关，其病因尚不甚清楚，有人认为与恶性肿瘤产生的嗜表皮因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子等促生长因子有关［10］；另外，肿瘤释放的激素，如促黑素细胞激素等，能够刺激黑素细胞、角质细胞和成纤维细胞的生长［11］。恶性AN皮肤症状的轻重常与肿瘤的发生、发展密切相关，目前尚无针对皮肤症状的特效治疗药物，治疗上以针对恶性肿瘤的手术、放化疗、靶向药物等治疗手段等为主。若上述方法治疗肿瘤有效，则可明显改善皮肤症状［12］。观察恶性AN的皮损变化也是观察恶性肿瘤的动态、手术或化疗效果以及是否复发的重要辅助证据，亦进一步证实恶性肿瘤与AN的因果关系及AN的发病机制。本例患者血糖正常，BMI正常，无肥胖史，且年龄为中年，不存在非恶性AN的基础疾病证据；同时，患者SOX方案治疗2个疗程后，其相关的肿瘤指标下降，自觉皮肤瘙痒症状好转，皮损亦随之改善，根据患者穿刺标本的病理学检查结果、实验室检查结果及临床表现可确认胃印戒细胞癌伴发AN的诊断，排除非恶性AN。

AN与恶性肿瘤同时存在并不意味着可诊断为恶性AN，后者必须是由恶性肿瘤引起或加重了原有的皮损。AN本身的发病机制也支持了这种相关性的存在，所有AN中约有20%为恶性［13］，其与内脏癌变同时发生者占61%，发生于恶性肿瘤之前者占17%、之后者占22%［14］，AN伴发的恶性肿瘤以腺癌居多，常见于胃肠道、肺及乳腺，此外，还有食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等［15］。因单一检查手段的敏感性有局限，临床经常需联合多种检查手段以诊断恶性肿瘤。本例患者PET/CT未提示胃部有异常FDG代谢增高，因PET/CT本身在敏感性方面存在不足，某些恶性肿瘤，如胃印戒细胞癌、高分化肝细胞肝癌［16］，可不摄取18F-FDG，而表现为PET/CT检查的阴性结果。

目前肿瘤发病有年轻化的趋势，不可因流行病学提示非恶性AN的发病年龄偏小，便忽略年轻患者恶性AN存在的可能。笔者建议对于皮肤症状考虑AN的患者，无论年龄性别均应排除恶性肿瘤，经过完备的排除诊断后，方可谨慎地诊断为非恶性的AN，以免延误恶性肿瘤的治疗。对于皮肤表现考虑为AN的患者，我们建议至少要进行以下检查来排除恶性肿瘤：① 血常规，粪隐血。因一部分消化道肿瘤存在慢性失血，可导致贫血，故不符合患者年龄、性别的过低的血红蛋白浓度，尤其合并粪隐血的小细胞低色素为特征的缺铁性贫血患者中，应警惕消化道肿瘤的存在。② 全套肿瘤标志物。如伴有肿瘤标志物升高，尤其是多个肿瘤标志物升高，应高度警惕恶性肿瘤。③ 影像学检查。尤其是腹部（增强CT）检查，平扫CT因诊断敏感性及特异性较低，故不优先考虑。④ 消化内镜。CT、MRI等影像学手段，对于胃肠等消化道肿瘤敏感性有限，需结合直观的内窥镜检查以排除肿瘤的存在。