儿童系统性红斑狼疮合并血栓性血小板减少性紫癜1例

赵真真，汪海新，陈素芳

血栓性血小板减少性紫癜 （thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）的典型临床表现包括血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、神经精神异常和肾损害，与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）部分临床表现有相似之处。重型SLE合并TTP患者如果诊断、治疗不及时，病死率很高［1］。2018年5月笔者所在医院收治1例SLE合并TTP的儿童，经积极救治成功后出院。现结合相关文献将救治体会总结如下。

1 病例资料

患者，女，12岁。半月前摔倒后左髋、左膝皮肤出现瘀斑，后自觉乏力。1周前开始间断发热，体温最高38.6℃，不伴寒战、盗汗，无血尿、黑便，在诊所输液治疗无效。2018-05-28上午在当地医院化验血分析：WBC 3.72×109/L，RBC 1.93×1012/L，HGB 61 g/L，PLT 23×109/L，发现贫血并重度血小板减少，下午来笔者所在医院血液科住院。

患者既往无特殊病史，尚未月经初潮。入院查体：体温39.2℃，脉搏 92次/min，呼吸 20次/min，血压100/60 mmHg，体重55 kg。精神萎靡，贫血貌，双侧颧部见对称性暗红色圆形红斑，左髋、左膝及双下肢皮肤散在瘀斑，余无明显阳性体征。入院后抽取血标本送检细菌培养，急查肾功能尿素氮5.4 mmol/L、肌酐70 μmol/L正常，血凝系列正常，直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性；当晚行骨髓穿刺术，送检骨髓及外周血涂片、骨髓流式细胞免疫分型。治疗上给予头孢替安静脉滴注并退热对症治疗。2018-05-29检查胸片、腹部彩超未见异常，化验肝功能直接胆红素9.4 μmol/L稍高，传染病HBV、HCV、HIV 均阴性，但血常规：WBC 1.98×109/L，RBC 1.66×1012/L，HGB 55 g/L，PLT 12×109g/L， 三系细胞进一步减少；网织红细胞0.173增高；尿分析：蛋白（弱阳性）提示肾损害；补体C3 0.24 g/L、C4 0.03 g/L均明显降低；红细胞沉降率（ESR）68 mm/h增快，乳酸脱氢酶（LDH）743 U/L增高；降钙素原0.160 ng/ml轻度增高；抗核抗体ANA阳性。考虑系统性红斑狼疮可能性大，给予甲泼尼龙琥珀酸钠 （甲强龙）500 mg静脉滴注冲击治疗。2018-05-30骨髓结果回报：骨髓增生活跃，各阶段粒细胞、淋巴细胞形态未见明显异常，可见泪滴样红细胞，全片见巨核细胞23个，血小板散在可见。骨髓细胞流式检测：未检测到急性白血病相关异常免疫表型。外周血涂片：存在红细胞碎片，破碎红细胞占2.3%。进一步化验抗核抗体谱：抗dsDNA抗体 （±），抗Sm抗体（+++），抗 nRNP/Sm 抗体（+++）；显微镜下查找到典型狼疮细胞；ELISA法检验抗心磷脂抗体ACA阳性；24小时尿蛋白定量0.581 g增高表明肾损害。由于患者有颧部急性狼疮皮肤表现，狼疮特异性血清学抗体阳性，辅助检查提供了微血管病性溶血性贫血及肾损害的证据，结合发热、重度血小板减少，最终确定诊断为：系统性红斑狼疮合并血栓性血小板减少性紫癜。

2 救治过程及随访

2018-05-29给予甲强龙500 mg静脉滴注冲击治疗后患者发热得到控制，但2018-05-30复查血常规：WBC 2.79×109/L，RBC 1.75×1012/L，HGB 58 g/L，PLT 8×109/L，血细胞继续降低；LDH 899 U/L 继续增高，血培养无致病菌生长。由于单独使用糖皮质激素冲击后病情仍在恶化，经过血液科、风湿科、肾内科、检验科共同讨论，认为SLE合并TTP病情危重，决定使用血浆置换联合大剂量激素、免疫球蛋白冲击治疗。经过右侧股静脉置管后2018-05-30给予第1次血浆置换治疗，置换血浆3000 ml，继续给予甲强龙500 mg静脉滴注冲击，并输注洗涤红细胞 2 U。2018-05-31复查 PLT 47×109/L，血小板明显回升，又给予第2次血浆置换治疗，置换血浆2100 ml，输注洗涤红细胞2 U。2018-06-01化验血常规：WBC 5.12×109/L，RBC 2.92×1012/L，HGB 93 g/L，PLT 104×109/L，白细胞和血小板均恢复正常，贫血明显纠正，肝功能直接胆红素3.3 μmol/L恢复正常，LDH 317 U/L显著回落。患者体温正常，乏力症状消失，精神状态良好。在使用2次血浆置换、3次甲强龙冲击后从2018-06-01开始连用大剂量免疫球蛋白冲击3 d；停用头孢替安，同时激素减量应用。其间复查肝肾功能、血凝系列正常。主要实验室结果及治疗措施详见表1。

经上述紧急治疗，患者体温持续正常，精神状态良好，2018-06-04复查血常规显示PLT 223×109/L，外周血涂片未见红细胞碎片，唯有肝功能谷丙转氨酶55 U/L稍微增高，肾功能尿素氮5.84 mmol/L、肌酐52 μmol/L正常，尿常规见蛋白弱阳性，TTP已经治愈。将激素改为口服甲泼尼龙片，并加用吗替麦考酚酯分散片 （赛可平）和羟氯喹片继续治疗SLE。患者于2018-06-13出院，院外继续口服药物治疗，嘱定期门诊复查并指导激素减量。

患者出院后病情稳定，未再发热，皮肤瘀斑减轻消失，甲泼尼龙片缓慢减量，继续口服赛可平、羟氯喹，服用钙剂和维生素D防治骨质疏松。多次复查血常规、肝肾功能、红细胞沉降率、LDH正常，尿常规见蛋白转为弱阳性。随访至今，未见疾病复发。

3 讨论

系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统的自身免疫性疾病，好发于15～45岁女性。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）以严重的血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经精神异常、肾损害和发热为典型的五联征，虽不常见，但易危及生命。SLE和TTP同时发病极为少见，近几年的零星报道也多以成人发病为主［1-5］。该例患者为12岁儿童，病情急骤，需要及时确诊，避免误诊和漏诊，才能实现最有效的救治。

一般认为在SLE的群体中合并发生TTP的比例约为1%～4%［6］，但在无既往病史的初发儿童患者中同时诊断出SLE与TTP则具有挑战性，因为二者都具有经典五联征中的部分特征，在诊断上的困难会延误有效治疗手段的使用，所以临床上必须充分检查，仔细鉴别，防止误诊和漏诊。该病例起病后迅速进展到血液学三系细胞减少，要考虑再生障碍性贫血、急性白血病等血液系统常见疾病，而骨髓细胞学涂片及流式免疫分型的结果排除了上述可能。入院查体发现的对称性颧部红斑，辅助检查得到的蛋白尿、补体C3和C4减低、血清学抗核抗体、抗Sm抗体、抗nRNP/Sm抗体强阳性，特别是显微镜下发现了典型的狼疮细胞，符合美国风湿病学会（ACR）2009年分类标准，以及系统性狼疮国际协作组（SLICC）2012 年分类标准［7］，从而 SLE 可以确诊。患者有发热症状，经过外周血涂片、血尿常规检查证实存在微血管病性溶血性贫血、血小板减少、肾损害，虽然神经精神症状不典型，但达到了TTP的临床诊断标准，可以确诊TTP，因为完全符合经典的五联征只见于大约5%的TTP病例中［8］。有文献报道检测血管性血友病因子裂解蛋白酶ADAMTS13活性重度减低（＜10%正常水平）和存在ADAMTS13抑制物能进一步证实 TTP的诊断［5］，但这项检测不是必需的，TTP的初步诊断仍建立在微血管病性溶血性贫血和不明原因血小板减少的基础上［8］。目前 TTP 并不包含在 SLE 的分类标准中［7］，因此该例患者应判定为SLE和TTP同时发病，不能只诊断SLE而将TTP漏诊，因为TTP的诊断决定着治疗手段的变化。

表1 实验室部分检查结果及主要治疗措施

TTP是医疗急症，确诊后的主流治疗措施是血浆置换，已经使其死亡率从大约90%降到10%以下［9］，更早期的文献显示SLE合并TTP的病例死亡率曾达到34.1%［10］，延误进行血浆置换将导致死亡率的增加［8］，而且在儿童SLE合并TTP的患者中也有应用血浆置换治疗成功的先例［11］。对于SLE合并TTP，推荐血浆置换、糖皮质激素冲击和细胞毒药物应用的联合方案［12］，此外静脉用免疫球蛋白、红细胞输注也是常见的治疗措施。该病例抗心磷脂抗体ACA阳性增加了SLE疾病风险［13］，按照SLE诊疗方案单独应用甲强龙冲击1 d无效，确诊SLE合并TTP之后变更为血浆置换、甲强龙冲击、免疫球蛋白冲击的联合治疗方案，仅2次血浆置换后血小板即恢复正常，1周后TTP治愈，但SLE的治疗往往需要使用赛可平等细胞毒药物更长时间。Jiang等［12］研究了1999至2011年国内外文献报道的SLE合并TTP的病例105例，总体死亡率为12.4%，而合并感染患者的死亡率则达到27.3%。本病例不存在严重感染的证据，这增加了血浆置换和大剂量激素冲击治疗的安全性。

通过该例的成功救治，体会如下：该病例虽然极为罕见，但儿童也可以发生SLE合并TTP的急症；快速检验外周血涂片，观察有无红细胞碎片是确定微血管病性溶血性贫血，进而诊断TTP的有效手段；SLE患者同时存在微血管病性溶血性贫血和不明原因的血小板减少时必须考虑到合并TTP；对于SLE合并TTP的患者需要使用针对这两种疾病的治疗手段，特别是尽早开始足量血浆置换。