高频重复经颅磁刺激对军人创伤后应激障碍的临床疗效＊

李东河，甘景梨，段惠峰，梁学军

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指个体经历或遭受异乎寻常的精神刺激，而延迟出现和（或）持久存在的心理反应，人群中PTSD的终身患病率约为6.8%［1］。军人作为一个特殊的群体，有更高的罹患风险［2］，但我军在PTSD的研究方面相对薄弱。目前，在PTSD的治疗方面主要以药物为主，帕罗西汀虽然被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准作为治疗 PTSD 的一线药物，但疗效有限［3，4］。 重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种新型物理治疗技术，在临床专科具有良好的有效性和安全性，已被FDA批准应用于抑郁症的治疗。该研究意在探讨高频rTMS联合帕罗西汀对军人PTSD的临床疗效，为军人PTSD的治疗提供新措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年6月—2018年3月在笔者所在医院精神科门诊和住院治疗的创伤后应激障碍军人患者。入组标准：（1）均符合国际疾病分类第10 版（International Classification of Diseases，ICD-10）中 PTSD 诊断标准；（2）年龄 18～60 岁，右利手；（3）同意配合该研究，能够完成各项检查治疗。排除标准：（1）头部外伤史以及其他脑器质性疾病或其他严重躯体疾病史；（2）有严重自杀倾向、人格障碍以及其他重性精神障碍；（3）精神活性物质接触或者及滥用史。共纳入51例患者。采用随机数字表法将患者分为研究组和对照组。研究组（26例）：男22例，女 4 例；年龄 19～42 岁，平均（26.3±8.5）岁；受教育年限 9～20 年，平均（13.5±5.8）年。对照组（25 例）：男 21 例，女 4 例；年龄 19～41 岁，平均（26.5±9.2）岁；受教育年限 9～19 年，平均（13.8±4.6）年。 两组间一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。入组时签订知情同意书，经医院伦理委员会批准。

1.2 方 法

1.2.1 治疗方法 rTMS采用由英国Magstim公司生产的RAPID2型经颅磁刺激治疗仪。盐酸帕罗西汀为中美天津史克制药有限公司生产剂型为20 mg/片的片剂，批号为H10950043。两组均给予盐酸帕罗西汀片口服，剂量为20～50 mg/d，早晨顿服。两组均给予rTMS，将线圈放置患者大脑右侧的前额叶背外侧皮质区（DLPFC），频率为10 Hz，强度为80%运动阈值（Moter Threshold，MT），刺激时间为 4 s，刺激间隔为 56 s，1次/d，治疗约 20 min/次，连续治疗5次/周，休息2 d，共4周20次。对照组将线圈平面放置与头皮呈90°角，线圈边缘与头部相切，形成假性刺激，其他参数的设置以及疗程与研究组一致。

1.2.2 评定方式 该研究由2名经过培训的专职精神科主治医师采用创伤后应激障碍自评量表（post traumatic stress disorder of self-rating scale）PTSD-SS和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评定其疗效，治疗时出现的症状量表 （Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评估不良反应，在治疗前及治疗第 2、4周末各评定1次。在治疗前及4周末各进行1次常规实验室检查（包括血常规、肝肾功能、血糖等）。

1.3 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计分析。正态总体前提下，两样本均值比较，运用独立样本t检验。方差不齐，运用Welch进行校正。三组及以上样本均值比较，采用方差分析，并进行turkey post hoc多重比较。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PTSD-SS治疗过程中评分比较两组PTSD-SS总分进行统计分析结果显示，治疗方式和时间均具有显著效果（治疗方式F=5.37，P=0.022）、（时间 F=140.4，P＜0.001）； 治疗方式与时间无交互作用（F=2.36，P=0.098）。研究组与对照组相比，在治疗前无统计学差异（P＞0.05）；在2周末具有显著差异 （t=3.09，P＜0.01）； 在 4周末无统计学差异 （P＞0.05）。重现因子进行统计分析结果显示，治疗方式和时间也均具有显著效果 （治疗方式F=6.92，P=0.009）、（时间 F=104.6，P＜0.001）， 治疗方式与时间无交互作用（F=1.67，P=0.192），研究组和对照组相比，在治疗前无统计学差异（P＞0.05），在2周末无显著差异（t=1.86，P＞0.05），在 4 周末具有统计学差异（t=2.61，P＜0.05）。对回避因子进行统计分析结果回示，治疗方式和时间也均具有显著效果（治疗方式F=5.10，P=0.026）、（时间 F=75.3，P＜0.001）， 治疗方式与时间无交互作用（F=1.18，P=0.309），研究组和对照组相比，在治疗前无统计学差异（P＞0.05），2周末、4周末均无统计学差异（P＞0.05）。警觉性增高因子进行统计分析结果显示，治疗方式和时间均具有显著效果 （治疗方式 F=7.94，P=0.005）、（时间 F=107.3，P＜0.001）， 治疗方式与时间无交互作用 （F=2.38，P=0.096），在治疗前无统计学差异（P＞0.05），在 2 周末具有统计学差异（t=3.07，P＜0.01），在 4 周末无统计学差异（P＞0.05）。结果见表1。

2.2 两组治疗前后HAMD、HAMA评分比较对两组HAMD-17进行统计分析结果显示，治疗方式和时间均具有显著效果 （治疗方式 F=4.64，P=0.033）、（时间 F=87.9，P＜0.001），治疗方式与时间无交互作用（F=2.72，P=0.069），研究组和对照组相比，在治疗前无统计学差异 （P＞0.05），2周末具有统计学差异（t=2.45，P＜0.05）、4 周末均无统计学差异（P＞0.05）。对两组HAMA进行统计分析结果显示，治疗方式和时间也均具有显著效果 （F=4.07，P=0.046）、（F=41.0，P＜0.001），治疗方式与时间无交互作用（F=2.01，P=0.138），研究组和对照组相比，在治疗前无统计学差异 （P＞0.05），2周末、4周末也均无统计学差异（P＞0.05）。 结果见表 2。

表1 研究组、对照组PTSD-SS总分及相关因子评分治疗前后比较（±s）

表1 研究组、对照组PTSD-SS总分及相关因子评分治疗前后比较（±s）

注：研究组 VS.对照组，＊＊P＜0.01，＊P＜0.05。

对照组（n=25）治疗前 2周末 4周末 治疗前 2周末 4周末PTSD-SS 总分 67.65±13.62 46.32±8.86＊＊ 32.51±5.42 68.32±13.51 55.32±11.23 34.52±6.82重现 26.25±5.14 18.06±4.22 12.33±3.16＊ 26.36±5.06 20.32±4.28 15.50±3.88回避 25.68±5.21 20.83±4.82 13.20±3.67 25.81±5.52 22.90±4.72 16.08±3.54警觉性增高 22.90±5.38 17.68±4.64＊＊ 9.82±3.67 22.90±4.20 21.35±4.22 11.98±3.06项目 研究组（n=26）

表2 研究组、对照组HAMD、HAMA总分治疗前后比较（±s）

表2 研究组、对照组HAMD、HAMA总分治疗前后比较（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05。

对照组（n=25）治疗前 2周末 4周末 治疗前 2周末 4周末HAMD 评分 23.25±5.06 15.01±4.12＊ 8.33±3.56 22.36±5.69 18.45±5.37 11.01±5.89 HAMA 评分 21.56±8.21 14.83±3.82 9.39±3.67 20.81±6.52 17.92±5.94 12.61±4.54项目 研究组（n=26）

2.3 研究组和对照组不良反应对比治疗过程中用TESS进行评分，≥2分表示出现不良反应，对照组口干1例，困倦1例，头晕1例，便秘1例；而研究组有食欲缺乏1例，恶心1例，口干1例，短暂头痛2例，两组患者治疗前后血常规、肝肾功能等常规检查均未见明显异常。整个研究过程中出现的不良反应经对症处理均能消失或耐受，两组被试均无因严重不良反应而终止治疗。

3 讨论

PTSD发生的精神生物学机制较为复杂［5］，治疗方面主要以心理干预和药物治疗为主，不能快速有效地缓解PTSD患者的症状，且药物治疗不良反应大、依从性差。rTMS作为一种新兴的物理治疗方法，能够调节大脑皮质的兴奋性［6］；高频 rTMS（＞1 Hz）能够增加人体大脑的兴奋度，而低频rTMS（＜1 Hz）能够降低人体大脑皮质的兴奋度［7］，因此对PTSD患者的皮质进行rTMS治疗，可以抑制与PTSD症状相关脑区的异常活动，从而改善相应的脑功能。除此之外，rTMS对于神经发生也具有调节作用，而且长时程rTMS能够提高脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，因此rTMS可以在一定程度上逆转PTSD患者脑部的病理及分子异常变化［8］。该研究将rTMS联合帕罗西汀应用于军人创伤后应激障碍患者的治疗，取得了良好疗效。

该研究发现，rTMS联合帕罗西汀整体治疗效果优于单用帕罗西汀。在PTSD-SS总分以及警觉性增高因子分值方面，治疗2周末时研究组均优于对照组，但在4周末时两组之间无显著差异，考虑在此方面由于rTMS联合帕罗西汀的双重作用而快速起效，随着治疗的进行，帕罗西汀的效果逐渐发挥出来而使两种治疗方式无显著差异。在重现因子方面，治疗2周末无显著差异，4周末时，研究组优于对照组，说明在重现症状的治疗效果上，rTMS联合帕罗西汀治疗具有一定的优势。总体来说两种治疗方案对军人创伤后应激障碍患者的核心症状的均有效，而且rTMS联合帕罗西汀具有起效快、疗效好的特点。该结果与武文琚等［9］的研究结果相似。近年来，神经影像学研究发现PTSD患者存在杏仁核异常活跃和前额叶皮质、海马等区域功能减退的现象，尤其是DLPFC存在着明显的功能异常。故考虑其机制可能是高频rTMS能上调前额叶及海马区域的兴奋性，改善相应区域的脑功能［10］，从而达到治疗的目的。

关于rTMS在PTSD的治疗中对抑郁、焦虑情绪的改善，该研究发现在抑郁情绪方面研究组在治疗2周末效果便优于对照组。陈葵等［11］在应用10 Hz的rTMS联合抗抑郁药治疗抑郁症2周末时同样发现，治疗组有效率显著高于对照组（P＜0.05）。在焦虑情绪方面发现研究组治疗效果要优于对照组，但在2周末及4周末并未发现显著差异。一项关于rTMS在治疗广泛性焦虑障碍的 meta分析中发现［12］，rTMS干预治疗能有效改善GAD患者的焦虑症状，干预组较对照组不良反应较少。大量基础和临床研究显示抑郁、焦虑障碍的产生与DLPFC神经功能失调有关，rTMS作用于该区域，不但能够改善该区域的神经功能，而且还能调节多巴胺能神经、5-羟色胺能神经、去甲肾上腺素神经等多个环路，从而改善焦虑、抑郁情绪。

综上所述，rTMS联合帕罗西汀治疗PTSD具有良好的效果，能够很好地改善其核心症状及相关的焦虑、抑郁症状，具有起效快，疗效好的特点，治疗中并无严重的不良反应，可以为治疗PTSD提供更多的参考。