不同麻醉方法对胃癌手术患者细胞免疫功能影响的Meta分析

李 超，张晓栋，刘淑芳，田首元

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统一数据显示，我国肿瘤的发病率为278.07/10万，其中胃癌的发病率仅次肺癌位于第二位；病死率居于肺癌与肝癌之后位于第三位［1］。目前胃癌的治疗方法主要以手术治疗联合放化疗为主。在手术麻醉中，胃癌手术的麻醉标准尚未建立，选择连续硬膜外麻醉（CEA）、全麻（全身麻醉，GA）或全身麻醉联合连续硬膜外麻醉（GCEA）取决于麻醉医师的个人偏好或所在医院的综合条件。一般来说，只要麻醉效果可以保证手术的完成，不显著影响外科手术，不同的麻醉方法都是可以接受的。然而，外科手术是一种强烈的压力源，可能导致患者的内环境紊乱、代谢失衡、免疫系统损伤等［2］；此外，恶性肿瘤中免疫系统功能紊乱也很常见。重大手术引起的应激反应可能会严重影响身体的免疫功能以及增加术后并发症的风险，同时增加肿瘤细胞扩散和转移的风险［3］，影响患者的预后。因此找到一种对人体影响最小的麻醉方法是必要且急迫的。为此，笔者拟通过荟萃分析，评价不同麻醉方法对胃癌手术患者免疫功能的影响，以便为胃癌患者麻醉方法的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library数据库，检索时间范围为建库到2018-11-30。并辅以手工检索相关核心期刊及会议论文等，追索纳入研究的参考文献，辅以灰色文献检索，即与该领域专家以及通讯作者联系获得上述检索未能获取的重要信息。检索采用主题词加自由词相结合的方法，检索策略经过多次预检索后确定。英文检索策略为：（stomach neoplasm OR stomach cancer OR stomach carcinoma OR gastriccarcinoma OR gastric neoplasm OR gastric cancer）AND （AnesthesiaOR EpiduralOR continuous epidural anesthesia OR general anesthesia）AND（Immunity，Active OR Immunity Cellular OR Immunity Humoral Immunogenicity OR Immunity）；中文检索策略为：（胃癌或胃肿瘤或胃占位）与（麻醉或全身麻醉或全麻或硬膜外麻醉或硬脊膜外麻醉）与（免疫或细胞免疫或体液免疫）。

1.2 纳入标准（1）文献类型。公开发表的随机对照试验（RCT）或队列研究的中英文文献。（2）研究对象。纳入：①经组织病理学或细胞学确诊的行手术治疗的胃癌患者；②患者的ASAⅠ级-Ⅱ级；③年龄≥18岁；④既往无相关自身免疫疾病及使用激素治疗；⑤患者一般情况尚可，心电图无明显异常、血常规、肝功能、肾功能基本正常；⑥未合并其他系统的恶性肿瘤；⑦既往为未放化疗或距上一次化疗＞3个月；⑧无明显感染及炎症。排除：①肝肾功能严重受损者；②合并严重呼吸、心血管、自身相关免疫等疾病；③患有严重的精神障碍；④患有其他恶性肿瘤并接受多次放化疗；⑤孕妇及哺乳期妇女；⑥合并全身及部分感染。（3）暴露因素。试验组为硬膜外复合全麻；对照组为全麻。（4）结局指标。麻醉时长、围术期免疫功能白细胞介素（IL）-6、T淋巴细胞亚群 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及天然杀伤细胞（NK细胞）的变化。

排除文献：（1）单组样本量少于10或结局指标报道不清的文献；（2）术后两组镇痛方式不同或者麻醉方法不同的实验；（3）重复发表的文献；（4）病例报道、综述、评论；（5）非中英文文献。

1.3 文献数据提取及质量评价由2名研究者独立筛选文献、提取数据和质量评价，如果有分歧，则经讨论后由第三者决定。提取的数据包括研究对象的基本特征、入组人数、干预措施、结局指标、文献质量信息。文献质量评价Cochrane风险评估工具制作偏倚风险图和偏倚风险总结图进行评价。一共有7个评估条目，具体包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源的偏倚。每一个条目的评价标准分为3种：每个条目依据纳入研究具体情况采用“低风险（Low Risk）”“高风险（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”。

1.4 统计学处理采用RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量使用比值比（OR）作为疗效指标分析的统计量，连续性变量使用加权均数差（WMD）与标准差（SMD），并给出 95%可信区间（CI）。 采用卡方检验，同时结合I2数值判断是否存在统计学异质性对试验结果进行检验，若异质性检验结果无统计学意义（P＞0.05，I2＜50%），则采用固定效应模型进行疗效合并分析，若异质性检验结果具有统计学意义（P≤0.05，I2≥50%），则采用随机效应模型进行疗效合并分析，同时谨慎解释分析结果。由于其他原因造成数据无法进行合并分析时则应采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献情况根据检索条件，共检出1020篇相关文献，其中中文文献859篇，英文文献161篇，经过剔重排除文献222篇，阅读题目和摘要后排除798篇，阅读全文后排除32篇，必要时打电话或发邮件咨询作者后，最终共有13篇文献入选［4-16］，总计652例患者进入研究，其中试验组327例，对照组325例。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价共纳入13项研究均报道了两组的基本信息（见表1）。所纳入的13项研究［4-16］均提及随机分配，但未详细说明采用何种方法，所有研究均未报道是否存在分配隐藏、采用盲法；所有研究均未报道是否存在退出和失访情况；所有研究均不清楚是否有选择性报道以及其他偏倚；所有研究均提及患者年龄、性别等基线资料具有可比性差异无统计学意义。采用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具进行评估。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两种方案的术后24 h CD3+水平 共纳入研究 11 项［4，6-9，11-16］，各项研究之间统计学异质性较大（I2=80%，P＜0.00001），根据不同麻醉方法进行亚组分析后，全凭静脉麻醉（I2=91%，P＜0.0001）异质性较大，根据术后镇痛方法不同，再次进行亚组分析后异质性依然较大，可能与其中一项研究［7］测量结果与其他研究相差较大有关，结果显示两组差异不具有统计学意义（SMD=0.45，95%CI［-0.52，1.43］，P=0.36），说明全凭静脉全麻组与硬膜外联合全麻组相比对患者CD4+的影响不具有统计学意义；静脉麻醉复合吸入七氟烷（I2=86%，P=0.09），异质性较大可能与其中一项研究［6］测量指标方法不同有关，结果显示两组差异具有统计学意义（SMD=1.54，95%CI［0.94，2.14］，P＜0.05）， 说明静脉复合七氟烷全麻组与硬膜外联合全麻组相比，对患者CD3+的影响具有统计学意义；静脉麻醉复合吸入异氟烷（I2=0%，P=0.5）结果显示，两组差异具有统计学意义（SMD=0.63，95%CI［0.19，1.07］，P＜0.05），说明硬膜外联合全麻组与静脉复合异氟烷全麻组相比，对患者CD3+的影响更小；静脉麻醉复合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.85）结果显示，两组差异不具有统计学意义（SMD=0.41，95%CI［-0.02，0.84］，P=0.06），说 明静脉复合安氟烷全麻组与硬膜外联合全麻组相比，对患者CD3+的影响不具有统计学意义；汇总分析后异质性较大采用随机效益模型进行分析，结果显示两组差异具有统计学意义 （SMD=0.70，95%CI［0.29，1.11］，P＜0.05），说明与全麻相比，联合组对患者术后24 h CD3+影响更小。

表1 纳入Meta分析的13项研究基本特征

续表1

2.3.2 两种方案的术后24 h CD4+水平 共纳入研究 11 项［4，6-9，11-16］，各项研究之间统计学异质性较大（I2=90%，P＜0.00001），根据不同麻醉方法进行亚组分析后，全凭静脉麻醉（I2=95%，P＜0.0001）异质性较大，可能与其中一项研究［7］测量结果与其他研究相差较大有关，结果显示两组差异不具有统计学意义（SMD=0.31，95%CI［-1.10，1.72］，P=0.67），说明 全凭静脉全麻组与硬膜外联合全麻组相比对患者CD4+的影响不具有统计学意义；静脉麻醉复合吸入七氟烷（I2=96%，P＜0.0001），异质性较大可能与其中一项研究［6］测量指标方法不同有关，结果显示，两组差异具有统计学意义 （SMD=1.73，95%CI［-0.15，3.61］，P＜0.05），说明静脉复合七氟烷全麻组与硬膜外联合全麻组相比对患者CD4+的影响具有统计学意义；静脉麻醉复合吸入异氟烷（I2=0%，P=0.51）结果显示，两组差异具有统计学意义（SMD=0.59，95%CI［0.15，1.03］，P＜0.05），说明硬膜外联合全麻组与静脉复合异氟烷全麻组相比对患者CD4+的影响更小；静脉麻醉复合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.97）结果显示两组差异不具有统计学意义（SMD=0.26，95%CI［-0.17，0.84］，P=0.69），说明静脉复合安氟烷全麻组与硬膜外联合全麻组相比对患者CD4+的影响差异不明显；汇总分析后异质性较大采用随机效益模型进行分析，结果显示两组差异具有统计学意义（SMD=0.64，95%CI［0.03，1.24］，P＜0.05），说明与全麻相比，联合组对患者CD4+影响更小。

2.3.3 两种方案的术后24 h CD4+/CD8+水平 共纳入研究 10 项［4，6，8，9，11-16］，各项研究之间统计学异质性较大（I2=68%，P=0.001），根据不同麻醉方法进行亚组分析后，全凭静脉麻醉（I2=83%，P=0.01）异质性较大，可能与纳入研究较少有关，结果显示两组差异具有统计学意义 （MD=0.27，95%CI［0.12，0.43］，P＜0.05），说明硬膜外联合全麻组与全凭静脉全麻组相比，对患者CD4+/CD8+的影响更小；静脉麻醉复合吸入七氟烷（I2=0%，P=0.80），结果显示两组差异具有统计学意义（MD=0.12，95%CI［0.11，0.13］，P＜0.05），说明硬膜外联合全麻组与静脉复合七氟烷全麻组相比，对患者CD4+/CD8+的影响更小；静脉麻醉复合吸入异氟烷（I2=0%，P=0.91）结果显示，两组差异不具有统计学意义 （MD=0.10，95%CI［-0.02，0.22］，P=0.10），说明硬膜外联合全麻组与静脉复合异氟烷全麻组相比，对患者CD4+/CD8+的影响不具有统计学意义；静脉麻醉复合吸入安氟烷性 （I2=53%，P=0.12）结果显示，两组差异不具有统计学意义（MD=0.16，95%CI［0.03，0.31］，P=0.11），说明静脉复合安氟烷全麻组与硬膜外联合全麻组相比对患者CD4+/CD8+的影响差异不明显；汇总分析后异质性较大采用随机效益模型进行分析，结果显示两组差异具有统计学意义（MD=0.17，95%CI［0.11，0.24］，P＜0.05）说明与全麻相比，联合组对患者CD4+/CD8+影响更小。

2.3.4 两种方案的术后24 h IL-6水平 共纳入研究 6 项［6，8-10，13，16］，研究之间统计学异质性较小（I2=19%，P=0.29），选择固定效应模型进行合并分析，结果显示两组差异具有统计学意义（SMD=-0.63，95%CI ［-0.86，-0.41］，P＜0.05）， 说明与单纯全麻组相比，联合组对患者IL-6水平的影响较小。

2.3.5 两种方案的术后24 h NK细胞水平 共纳入研究 3 项［8，9，15］，研究之间无统计学异质性（I2=0%，P=1.00），选择固定效应模型进行合并分析，结果显示两组差异无统计学意义（MD=1.44，95%CI［-0.03，2.91］，P=0.06），说明全麻组与联合组对患者NK水平的影响无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.6 两种方案术后2 h、72 h时评价患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平 13项研究分别报道相关节段的免疫水平，进行Meta分析，结果见表2。

3 讨论

目前胃癌的治疗方法以手术联合放化疗为主，常见的麻醉方法为全身麻醉。研究证明，免疫系统对患者的术后康复、肿瘤的综合治疗等具有重要意义，而手术及麻醉可能导致免疫系统功能紊乱［17］。在免疫系统中，T淋巴细胞起免疫介导和调节作用，在T细胞亚群中，CD3+代表细胞免疫的总体水平［18］，CD3+分子表达于 T 细胞的所有表面，可以帮助抗原T细胞上的受体识别抗原以及呈递抗原［18］。CD4+分子有助于B细胞分化产生的细胞抗体，并可以介导炎症反应［19］。CD8+细胞是一种有助于免疫抑制的分子，也可抑制T细胞增殖［20］。CD4+/CD8+比率的变化表明免疫系统功能变化，如果显著下降通常意味着严重的疾病和不利的预后［21］。NK细胞可以抑制肿瘤的形成、生长、扩散和转移，并可以对抗病毒感染［22］。NK细胞减少可导致微小肿瘤在存活期间形成转移［23］。免疫系统的完整性对患者的术后恢复至关重要，并可降低败血症，ARDS和脓血症的发生风险。目前，大多数麻醉医师尚没有意识到麻醉和手术可以抑制免疫系统，全身麻醉只能抑制大脑皮质的边缘系统及皮质下丘脑投射系统，不能有效阻止创伤从手术区域到中央的传递。另外，在全身麻醉中使用大剂量的麻醉剂，以及吸入高浓度的氧气会削弱机体的免疫功能［24］，连续硬膜外麻醉联合全麻可以减少麻醉剂用量，加速麻醉恢复。

表2 术后2 h、72 h评价患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平的Meta分析结果

该研究共纳入研究13项，两种麻醉方法对患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-6 水平的影响均有统计学意义但异质性较大，结果缺乏可靠性。该研究的局限性：（1）纳入研究方法学质量总体较差。（2）所纳入研究的样本量较小且纳入的文献均为中文文献，研究对象均为中国人。（3）干预措施的选择。不同研究采用的全麻方法、麻醉药物、药物的剂量、麻醉时长、手术时长、术后镇痛方式、胃癌的分期、是否合并其他疾病、年龄等都会影响实验结果从而影响本系统评价的准确性。（4）由于该研究纳入文献数量有限，试验设计不规范，降低了系统评价的推荐等级和证据强度。（5）可能有发表偏倚存在，应当加强灰色文献的检索。笔者从目前的临床随机对照试验中提取有效数据，评价不同麻醉方法对胃癌手术患者免疫功能的影响，得出连续硬膜外麻醉联合全身麻醉相对于单纯全麻对患者免疫功能影响更小，术后患者免疫功能恢复更快的结论，但鉴于该系统评价的局限性，其疗效以及安全性仍需要严格的、大样本、多中心的随机对照试验加以验证。