多取代茚并[1,2-d]哒嗪的合成和结构表征

贾润红

(1.连云港师范高等专科学校初等教育学院,连云港 222006; 2.江苏师范大学连云港校区，连云港 222006)

1 引 言

在过去几十年中，科学家们一直在积极地探索寻求高效构建砜的方法，特别是那些芳基烷基类似物。这类化合物具有显着的生物活性[1]，并且在众多全合成、药物化学和功能材料中具有广泛应用[2]，可以说，在不饱和体系如烯烃和炔烃中入磺酰基，对芳基烷基砜的形成具有重大贡献[3]。具体而言，芳基磺酰肼作为磺酰基来源已经在四丁基碘化铵(TBAI)、氢过氧化叔丁基(TBHP)的自由基加成中得到了很好的发展，直接转化为结构多样的芳基烷基砜，具有高度官能团的相容性[4]。这些合成工艺还具有环境友好，处理方便和简单的一锅操作等优点。毫无疑问，探索新的、通用的使用磺酰肼作为磺酰基前体合成芳基烷基砜的方法具有重要意义。

同时，催化1,5-烯炔的环化反应，也为复杂的环状化合物的合成提供了一种较为经济、步骤少的方法[5]。近年来，1,5-烯炔可用作骨架，通过C=C和C≡C的环化，已经成功合成各种环状化合物[6]。调查发现，当前1,5-烯炔的环化方法主要集中在金属催化[7]和电环化[8]两种方法。与之形成鲜明对比，氧化自由基1,5-烯炔环化用于构建多官能化杂环化合物的很少被研究[9]。最近，我们报道了1,5-烯炔与芳基磺酰肼在四丁基碘化铵(TBAI)和醋酸铜(Cu(OAc)2)作为助催化剂和苯并过氧化物(BPO)作为氧化剂的条件下，催化发生双环化反应，生成了一系列新的苯并[b]芴[10]。在实验过程中，发现当同时调整氧化剂和催化剂时，即分别使用过氧化氢叔丁醇(TBHP)和单质碘I2代替我们以前系统中使用的BPO，TBAI和Cu(OAc)2，反应发生了新的变化，生成了芳基磺酰化的抗茚[1,2-d]哒嗪，这个骨架是一种具有化学和药学意义的新化合物[11]。在此过程中，芳基磺酰肼作为环组分和磺酰基前体发挥双重作用，实现无金属催化，氧化条件下实现双环化一步立体选择性构建芳基烷基砜。在本文中，我们探讨此种有趣的反应，为了进一步分析与确定该类化合物的结构，我们合成并测定了其晶体结构。

2 实 验

2.1 仪器和试剂

用Bruker DPX 400 MHz 型光谱仪测定核磁共振谱，以DMSO-d6为溶剂，内标TMS；红外光谱用Tensor 27 型红外光度仪(KBr压片)；用XT-5型显微熔点测定仪测定化合物的熔点，温度计未经校正。高分辨质谱(电喷雾电离质谱)分析在microTOF-QII (BRUKER)高分辨质谱(电喷雾电离质谱)仪上测定。X射线衍射分析在Siemens P4型四圆衍射仪上进行；实验所用的3-(2-(苯基乙炔基)苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮、对甲苯磺酰肼、 TBHP/I2，乙腈均为分析纯试剂。

2.2 标题化合物的合成

3-(2-(2-(4-氯苯基)乙炔基)苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮(1，0.5 mmol，1.0当量)，甲苯磺酰肼(2，1.5 mmol，3.0当量)的混合物 将乙腈溶液(2.0 mL)，单质碘(0.05 mmol，0.1当量)和TBHP(70%在水中，2.0 mmol，4.0当量)加入25 mL反应瓶中。 然后，将混合物在室温下搅拌12 h，直至通过TLC检测到原料1完全消耗。 将混合物冷却至室温并真空蒸发。通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需产物3，在二氯甲烷中培养单晶，用X-射线单晶衍射测定它的晶体结构。该化合物产率64%，熔点172～173 ℃。标题化合物合成路线如图1所示。

图1 标题化合物的合成路线Fig.1 The synthetic route of title compound

2.3 X射线衍射实验与晶体结构分析

该晶体的结构在Siemens P4型四圆衍射仪上测定。将0.37 mm×0.30 mm×0.15 mm 无色棱形单晶置于四圆衍射仪上，以ω/2θ扫描方式在2.49°<θ<25.02°范围内收集了11722个衍射点，其中可观测衍射点2919个(I>2σ(I))，独立衍射点6120个(Rint=0.0735)。晶体结构用直接法解出，经多轮Fourier法合成获得全部非氢原子坐标。用差值Fourier法合成产生了氢原子。全部非氢原子坐标及各向异性热参数经全矩阵最小二乘法修正收敛。该化合物晶体属单斜晶系，空间群P-1，a=1.15045(9) nm，b=1.18251(10) nm，c=1.31168(12) nm,α= 95.8450(10)°,β=101.153(2)°,γ= 92.9430(10)°,V=1.7370(3) nm3，相对分子质量Mr=721.68，晶胞密度Dc=1.380 g/cm3，Z=2，λ=0.071 073 nm，吸收系数 (MoKα)=0.351 mm-1，F(000)=750，晶体结构用直接法解得，使用全矩阵最小二乘法对原子参数进行修正，最终偏离因子R=0.0802，wR=0.1783,S=1.003, (△/σ)max=0.001, (△ρ)min=323 e/nm3and (△ρ)max=-463 e/nm3。最后精修过程中的最大移动值(△/σ)max= 0.001，S=1.003。

图2 反应的可能机理Fig.2 The mechanism of the reaction

仪器(含单位)数据IR (KBr,ν, cm-1)1644, 1602, 1553, 1489,1366, 1334, 12671H NMR (400MHz, DMSO-d6)(δ, ppm)7.40-7.18 (m, 12H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)13CNMR (100 MHz, CDCl3; δ, ppm)156.6, 145.2, 144.7, 140.7, 138.3, 136.4, 136.2, 135.4, 132.3, 131.3, 131.2, 130.2, 129.6, 129.6, 129.5, 129.5, 129.3, 129.3, 128.8, 128.3, 127.9, 127.1, 126.1, 122.1, 118.9, 70.3, 43.9, 21.7, 21.5, 21.4HRMS (ESI-TOF) m/z计算值为C38H31ClN2O4S2Na, 701.1312 [M+Na]+; 实验值为701.1334元素分析分子式C38H31ClN2O4S2计算值为(%):C, 67.19; H, 4.60; N, 4.12; O, 9.42,实验值为:C, 67.12; H, 4.69; N 4.19; O, 9.37

3 结果与讨论

目标化合物C38.50H32Cl2N2O4S2是由3-(2-(苯基乙炔基)苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮、对甲苯磺酰肼在室温下的空气条件下使用TBHP/I2系统，在乙腈(CH3CN)作为溶剂中反应得到。

基于上述实验结果和先前的报道，图2说明了无金属方法构建抗茚并[1,2-d]哒嗪的可能反应机理。作为第一步，1,5-共轭炔1和磺酰肼2脱水合成为中间产物磺酰腙B，与获得自由基的磺酰基A反应，在I2和TBHP的氧化作用下，得到中间体C，中间体C然后进行分子内环化，得到茚中间体D，由于其空间位阻太大，逐步电子转移、成环、去质子化，最终形成茚并[1,2-d]哒嗪3。其中磺酰肼作为磺酰基前体和环组分起双重作用，尚未有文献记载。

产物的结构经核磁、红外和高分辨质谱证实，见表1。单晶X射线分析更进一步确证了目标化合物的结构。

在红外光谱中，在1644 cm-1和1602 cm-1出现碳氮双键伸缩振动吸收峰，在1366 cm-1和1334 cm-1出现硫氧双键伸缩振动吸收峰。在氢核磁共振谱中，在δ=5.18ppm范围内出现一个双峰，一个氢，为哒嗪环与茚环相交处次甲基吸收峰；在δ=3.63ppm范围内出现一个双峰，一个氢，为茚环上五元环的次甲基吸收峰；在δ=2.39ppm范围内、δ=2.38ppm范围内、δ=2.36ppm范围内分别出现一个单峰，三个氢，为对甲基苯环上甲基的吸收峰；在δ=6.27～7.40ppm之间出现芳氢的多重峰，氢原子个数与其结构相吻合。

表2 非氢原子坐标和热参数Table 2 Atomic coordinates and thermal parameters

表3 主要键长值和键角值Table 3 Selected bond lengths and bond angles

续表

表4 部分扭转角值Table 4 Selected torsion angles

图3 标题化合物的分子结构透视图Fig.3 Crystal structure of the title compound

为更明确地确定产物结构，本文对产物进行了X射线单晶衍射分析。单晶的晶体结构测定均在Siemens P4型四圆衍射仪上进行的。表2为非氢原子坐标及热参数，表3为主要键长值、键角值，表4为部分扭转角值。表5为最小二乘平面方程(晶体坐标中的x，y，z)和原子与平面的偏差，图3为标题化合物的分子结构透视图，晶体中有一个标题分子和一个培养单晶的溶剂二氯甲烷。从扭转角看，新形成的哒嗪环中，N1和C2偏离了余下四个原子的距离分别为0.3497(0.0072)nm和0.5500(0.0079)nm，因此分析该哒嗪环构象为船式构象。苯环(C11-C16)与双键(N2=C10)的扭转角可以描述为：N2 C10 C11 C13 130.8(6)、N2 C10 C11 C12 -45.5(7)，说明苯环(C11-C16)和哒嗪环基本是平行的。茚环上的五元环接近共面(如：C(2)-C(1)-C(5)-C(4), -5.4(5)°; C(5)-C(1)-C(2)-C(3), 3.9(5)°)。

表5 最小二乘平面方程(晶体坐标中的x，y，z)和原子与平面的偏差Table 5 Least-squares planes (x,y,z in crystal coordinates) and deviations from them

4 结 论

在室温的空气条件下使用TBHP/I2系统，由3-(2-(对氯苯基乙炔基)苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮、对甲苯磺酰肼在乙腈(CH3CN)作为溶剂中反应得到目标化合物，并对其结构进行了分析。这种砜的化合物是多种药物的结构单元，具有重要的生物活性，本方法形成了生产该类化合物的有效方法，同时为合成新的类似化合物提供了参考。本合成反应还使用了催化1,5-烯炔的环化反应，为复杂的环状化合物的合成提供了一种较为经济、步骤少的方法，该方法具有产率较高、操作简单、后处理方便的特点。