质子泵抑制药和H2受体拮抗药预防应激性溃疡有效性和安全性的Meta分析

张 虹，苑 键，于向丽，叶 林，杨春梅

1970年，Skillman等[1]首先描述了危重患者应激性溃疡出血；最近的一项观察性研究，报告了危重患者消化道大出血发生率为2.6%[2]。尽管通过药物预防应激性溃疡能明显减少上消化道出血，但Cook等[3]随机对照(RCT)实验报道其并不能降低病死率。PPI和H2RAs是目前ICU中普遍应用的预防应激性溃疡的药物[4，5]，本研究应用Meta分析，旨在比较PPI和H2RAs预防危重患者应激性溃疡的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入 对PubMed，Embase，Cochrane Library，ScienceDirect，中国知网，中国生物医学文献数据库进行检索。中文检索词如下：“质子泵抑制剂”“H2受体拮抗药”“应激性溃疡”。英文检索词为(“PPI” or “Proton Pump Inhibitors”) and (“Histamine H2 Antagonists” or “H2RAs”) and (“stress ulcer”)。检索时间截止至2015年12月，共检出文献295篇，排除重复文献后剩余225篇，经阅读题目和摘要后，除外综述等非RCT研究，纳入文献19篇。其中有争议的文献经5名作者共同讨论后决定纳入。以上19篇RCT实验共纳入2171例成年重症患者，其中10篇文献静脉应用PPI，8篇肠内应用PPI，1篇文献未说明给药途径(表1)。

1.2 纳入标准 (1)RCT实验；(2)ICU收治的成人危重患者；(3)干预组接受PPI治疗，对照组给予一种H2RA药物；(4)包括以下一项统计指标或全部：消化道大出血；明显的上消化道出血；医源性肺炎；病死率；ICU住院时间；艰难梭菌感染。

表1 应激性溃疡纳入的RCT研究文献

1.3 Meta分析 异质性检验采用χ2检验和I2统计。所有的Meta分析使用Review manager5.3统计软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 消化道大出血 纳入9篇文献，其中高质量文献3篇，共报道消化道大出血患者1151例，结果表明预防性应用PPI与H2RA相比，可以降低临床胃肠道大出血的风险(RR=0.39；95%CI=0.21-0.71；P=0.002；I2=0%，图1)。

2.2 上消化道出血 纳入12篇文献，其中高质量文献6篇，共报道上消化道出血患者1369例，表明预防性应用PPI与H2RA相比可以明显降低上消化道出血的风险(RR=0.48；95%CI=0.34-0.66；P<0.0001；I2=3%，图2)。

图2 上消化道出血Meta分析森林图

2.3 医源性肺炎 纳入13篇文献，其中高质量文献4篇，共报道肺炎风险的患者共1571例，两服药组肺炎发生风险无统计学差异(RR=1.12；95%CI=0.86-1.46；P=0.39；I2=2%)。

2.4 ICU死亡率及住院时间 纳入13篇文献，其中高质量文献5篇，两服药组死亡率无统计学差异(RR=1.05；95%CI=0.87-1.27;P=0.61;I2=0%)。7篇文献报道了744例患者的ICU住院时间，其中高质量文献5篇，两服药组比较无统计学差异(MD=-0.38 days；95%CI=1.49-0.74;P=0.51;I2=30%)。

2.5 艰难梭菌感染 19篇文献均未报道艰难梭菌感染。

3 讨 论

本研究表明，临床上ICU重症患者预防应激性溃疡出血，应用PPI效果均优于H2RA。文献[6]报道，由于ICU重症患者胃酸缺乏或长期抑酸治疗，胃黏膜活检常发现细菌生长，使用PPI预防应激性溃疡的主要并发症就是感染，尤其是肺炎和艰难梭菌感染的高风险。但是从本研究结果来看，应用PPI预防应激性溃疡出血并没有提高肺炎的发病率。

对于抑酸治疗是否会增加艰难梭菌感染风险仍是不确定的，主要由于ICU住院危重患者本身就是艰难梭菌感染的高危患者。但是，有回顾性文献的系统分析发现抑酸治疗会导致艰难梭菌感染(OR=1.94；95%CI=1.37-2.75)，这项研究主要是广泛应用PPI和H2RA抑酸治疗，但是两组间比较无统计学差异。此外，一项大型的回顾性研究发现[6]，PPI与H2RA相比会增加艰难梭菌感染风险，但是由于其实验设计的缺陷导致结果的可信度降低。因此，抑酸治疗是否会增加艰难梭菌感染风险，还需要RCT实验进一步证实。就ICU住院时间而言，预防性应用抑酸药物未能缩短住院时间，仅减少应激性溃疡出血的风险，对原发疾病的治疗时间影响不大。另外，本研究发现预防性应用抑酸药物对于患者住院病死率影响不大。相关文献报道，ICU患者死因主要是原发疾病[4]。

另外，肠道营养会影响PPI和H2RA的疗效。一项小型的RCT研究发现，肠道营养会增加胃部血流量，从而增加出血风险[27]。但是没有RCT实验单独研究肠道营养对于应激性溃疡出血的影响。

总之，应用PPI预防应激性溃疡效果要优于H2RA，可以降低消化道大出血和明显上消化道出血的风险，同时未增加肺炎风险、病死率和ICU住院时间。关于是否会提高艰难梭菌感染风险仍需要进一步证明。但是，由于本文纳入低质量文献较多，仍要谨慎分析结果。需要实验设计更加严谨的大型RCT实验进一步证明结果的可靠性。