益心舒胶囊对不稳定型心绞痛患者的症状改善作用及其对血清核因子κB、基质金属蛋白酶1水平的影响

刘婧，王南丁，陶涛

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）具有发病率高、病情进展快等特点，若未得到及时有效治疗，约30%患者在发病后3个月内进展为心肌梗死，严重威胁患者生命安全［1］。目前临床治疗UAP以β-受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂等药物为主，可在一定程度上缓解患者心绞痛症状，但对部分患者心功能恢复效果欠佳。中医强调辨证施治并可多靶点治疗，其中益心舒胶囊具有行气活血、通络止痛等功效。既往研究表明，炎性因子可促进UAP的进展，核因子κB（NF-κB）可调控炎性因子的产生及释放［2］；基质金属蛋白酶1（MMP-1）与动脉粥样硬化密切相关［3］。本研究旨在探讨益心舒胶囊对UAP患者的症状改善作用及其对血清NF-κB、MMP-1水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1—6月西安市中医医院收治的UAP患者76例，西医符合《不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［4］中UAP诊断标准，并经超声心动图、心电图检查确诊；中医符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中“胸痹”“心痛”的诊断标准。排除标准：（1）对本研究药物过敏者；（2）合并恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍者；（3）伴有稳定型心绞痛、急性心肌梗死、扩张型心肌病、心源性休克、合并Ⅱ度以上房室传导阻滞者；（4）合并心力衰竭者；（5）妊娠期及哺乳期妇女；（6）合并严重精神疾病者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组38例。两组患者性别、年龄、病程、加拿大心血管学会（CCS）分级、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，并经西安市中医医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 对照组患者给予常规西药治疗，包括口服阿司匹林（陕西孙思邈高新制药有限公司生产，国药准字H61021415）50 mg/次，1次/d；口服盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20030514）50 mg/次，1次/d；口服单硝酸异山梨酯（瀚晖制药有限公司生产，国药准字H19990125）20 mg/次，3次/d；口服阿托伐他汀钙（浙江乐普药业股份有限公司生产，国药准字H20163270）20 mg/次，1次/d；心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油（上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31021149）0.5 mg，每5 min可重复含服硝酸甘油直至疼痛缓解。观察组患者在对照组基础上给予益心舒胶囊（贵州信邦制药股份有限公司生产，国药准字Z52020038）1.2 g/次，3次/d。两组患者均持续治疗1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 心电图改善效果 心电图改善效果参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］：治疗后静息心电图恢复正常为控制；治疗后倒置T波变浅达50%以上，压低ST段回升＞0.05 mV为改善；治疗后心电图无明显变化为无效。心电图改善总有效率=（控制例数+改善例数）/总例数×100%。

1.3.2 心绞痛症状 记录两组患者治疗前后心绞痛症状，包括发作频次、持续时间、视觉模拟评分法（VAS）评分。

1.3.3 心功能指标 两组患者于治疗前后采用彩色多普勒超声仪（飞利浦，EPIQ7）检测左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、心脏指数（CI）。

1.3.4 血清NF-κB、MMP-1水平 两组患者分别于治疗前后抽取清晨空腹外周静脉血3 ml，1 000 r/min离心5 min（离心半径8 cm），取血清并置于-20 ℃冰箱待测，采用酶联免疫吸附试验检测血清NF-κB、MMP-1水平，试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、乏力、低血压、心动过缓等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，心电图改善总有效率、不良反应发生率为计数资料，其中性别、合并症、心电图改善总有效率分析采用χ2检验，不良反应发生率分析采用Fisher's确切概率法；计量资料（年龄、病程、心绞痛症状、心功能指标、血清NF-κB、MMP-1）以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；等级资料（CCS分级）分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心电图改善效果 观察组患者心电图改善总有效率为97.4%，高于对照组的78.9%，差异有统计学意义（χ2=4.537，P=0.033，见表2）。

表2 两组患者心电图改善效果比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of improvement effect of electrocardiogram between the two groups

2.2 心绞痛症状 治疗前两组患者心绞痛发作频率、持续时间、VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者心绞痛发作频率、VAS评分低于对照组，持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后心绞痛症状比较（±s）Table 3 Comparison of symptoms of angina pectoris between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后心绞痛症状比较（±s）Table 3 Comparison of symptoms of angina pectoris between the two groups before and after treatment

注：VAS=视觉模拟评分法

组别 例数 发作频率（次/周） 持续时间（min/次） VAS评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 11.0±0.9 5.5±0.7 8.3±0.7 4.6±0.6 5.8±0.8 3.9±0.6观察组 38 10.9±0.9 2.5±0.5 8.1±0.8 2.2±0.3 6.1±0.6 2.6±0.5 t值 0.686 20.478 1.124 22.771 1.737 9.261 P 值 0.495 ＜0.01 0.265 ＜0.01 0.087 ＜0.01

2.3 心功能指标 治疗前两组患者LVEF、LVEDD、CI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者LVEF、CI高于对照组，LVEDD短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，CI=心脏指数

组别 例数LVEF（%） LVEDD（mm） CI〔L·min-1·（m2）-1〕治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 68.19±5.7273.62±7.41 60.54±2.51 58.47±1.70 3.36±0.613.75±0.63观察组 38 69.63±5.1180.42±6.63 61.11±2.23 56.20±1.53 3.40±0.594.13±0.69 t值 1.157 4.216 1.047 6.118 0.291 2.507 P值 0.251 ＜0.01 0.299 ＜0.01 0.772 0.014

2.4 血清NF-κB、MMP-1水平 治疗前两组患者血清NF-κB、MMP-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清NF-κB、MMP-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 两组患者治疗前后血清NF-κB、MMP-1水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum levels of NF-κB and MMP-1 between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血清NF-κB、MMP-1水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum levels of NF-κB and MMP-1 between the two groups before and after treatment

注：NF-κB=核因子κB，MMP-1=基质金属蛋白酶1

组别 例数NF-κB（μg/L） MMP-1（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 3826.39±5.2520.35±4.01 313.95±56.58233.37±32.16观察组 3825.28±6.1416.19±3.36 301.05±60.63189.11±35.87 t值 0.847 4.902 0.959 5.663 P值 0.400 ＜0.01 0.341 ＜0.01

2.5 不良反应 两组患者治疗期间头晕、乏力、低血压、心动过缓发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表6）。

表6 两组患者治疗期间不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 6 Comparisons of incidence of adverse reactions between the two groups during follow-up

3 讨论

UAP患者多伴有心绞痛进行性加重、持续时间延长等，因此临床应及时采取合理有效的治疗措施以控制病情进展［6-7］。阿司匹林、盐酸贝那普利片、单硝酸异山梨酯、阿托伐他汀钙是临床治疗UAP的常用西药，且联合治疗能有效控制患者血压、调节血脂，改善患者血液流变学，进而抑制其病情进展。单纯西药治疗UAP虽可发挥抗心绞痛作用，但仍有部分患者获益欠佳，影响预后［8］。

近年来中西医结合成为临床治疗UAP的重要途径并取得明显效果［9-10］。中医学理论认为UAP应归于“胸痹”“心痛”范畴［11］，《素问·脉要精微论》中记载：“脉者血之府也，涩则心痛”，提出UAP病位在心，病因病机在于血脉瘀阻，本虚标实，治宜活血化瘀、益气补虚。益心舒胶囊主要成分为丹参、人参、麦冬、黄芪、川芎、山楂、五味子等，方中君药为丹参、人参，臣药为黄芪、麦冬、川芎，佐以山楂、五味子，其中人参大补元气，复脉固脱；黄芪补中益气；丹参祛瘀止痛、活血通络；麦冬养阴生津、清心润肺；川芎行气活血；五味子收敛止汗、益气生津；山楂消积散瘀、滋阴生津；诸药合用具有活血祛瘀、养阴生津、益气止痛等功效，可活心经之血，理心肺之气，且活血而不伤正，行气而不耗气，攻补兼施，标本兼治［12-13］。现代药理学研究证实，人参主要成分人参皂苷具有强心、减缓心率等作用；黄芪提取物总皂苷、黄酮可增强心肌细胞代谢及补偿能力，清除自由基，降低血小板黏附作用；丹参有利于抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，激活纤溶，发挥抗血栓作用；麦冬具有抗心律失常作用，可增加冠状动脉血流量，缓解心肌缺血；川芎主要活性成分为川芎嗪，可抑制血管收缩，促进冠状动脉扩张，减轻心肌损伤；丹参可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，有利于减少心肌耗氧量，改善心肌缺血缺氧症状；五味子可增强心脏能量代谢，调节机体免疫功能，促进损伤心肌修复；山楂可阻止血小板聚集、抑制动脉粥样硬化等［14-15］。刘文立等［16］研究指出，UAP患者在采用单硝酸异山梨酯片治疗的基础上加用益心舒胶囊，总有效率达92.5%，且未出现明显不良反应。本研究在常规西药治疗基础上联合益心舒胶囊治疗UAP，结果显示，观察组患者心电图改善总有效率高于对照组；治疗后观察组患者LVEF、CI高于对照组，LVEDD短于对照组，心绞痛发作频率、VAS评分低于对照组，心绞痛持续时间短于对照组，提示益心舒胶囊可有效改善UAP患者心电图及心功能，降低患者心绞痛发作频率及疼痛程度，且持续时间亦缩短；分析其原因是益心舒胶囊可有效抑制异常离子内流，保持心肌细胞正常电流，维持正常心电活动，同时可多靶点发挥强心、保护心肌等功效。

急性炎性反应在斑块破裂过程中发挥重要作用，而NF-κB可参与机体多种炎性递质、细胞因子表达的调控，且当患者心功能受损时NF-κB通路激活，白介素6、细胞黏附因子、肿瘤坏死因子等多种炎性因子持续产生并释放，促使斑块破裂［17］。此外，NF-κB还可直接激活基质金属蛋白酶（MMPs）基因，而MMPs可降解绝大部分的细胞外基质，其活性增加时可促使结缔组织降解，纤维帽变薄，进而增加斑块破裂风险。临床研究表明，不稳定斑块易破裂的肩部MMP-1水平是稳定斑块的3～5倍，其对促进动脉粥样硬化斑块破裂具有重要作用，故血清MMP-1水平是判断动脉粥样硬化不稳定的重要指标，可用于UAP的早期诊断及预后评估［18-19］。本研究结果还显示，治疗后观察组患者血清NF-κB、MMP-1水平低于对照组，提示益心舒胶囊可有效减轻UAP患者炎性反应，降低不稳定斑块破裂风险。本研究结果还显示，观察组患者治疗期间头晕、乏力、低血压、心动过缓发生率比较差异无统计学意义，表明益心舒胶囊治疗UAP患者未增加不良反应发生风险，可能是与益心舒胶囊中的中药成分药性温和有关。

综上所述，益心舒胶囊可有效改善UAP患者心电图表现、心功能，减轻心绞痛症状，降低血清NF-κB、MMP-1水平，有利于减轻炎性反应并降低不稳定斑块破裂风险，且安全性较高；但本研究未能明确血清NF-κB、MMP-1水平降低的具体机制，且样本量较小，结果结论仍需增加样本量以进一步证实。