首发单纯骨转移乳腺癌患者的临床病理特征及预后分析

张杰 李芷君 张丽 佟仲生

骨转移在转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中最常见，占60%～80%［1-2］。骨转移常导致骨痛加剧、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症以及具有手术或放疗适应证等骨相关事件的发生，严重影响生存质量，增加死亡风险［2-3］。首发单纯骨转移（bone-only metastasis，BOM）是指在最初由适当的影像学和/或活检诊断为转移性乳腺癌时，转移部位只有骨的单部位或多部位，无非骨骼之外的远处转移，在MBC 中占17%～40%［4-5］。目前，尚不清楚内分泌治疗、单独化疗、化疗序贯内分泌治疗、放疗及双磷酸盐治疗等治疗方式中哪种可延长BOM患者的生存期。本研究旨在通过比较BOM 及非BOM 患者的临床病理学特征及预后特点，为临床治疗提供一定的循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2009年1月至2016年12月967例于天津医科大学肿瘤医院就诊的MBC 患者的临床资料，分为BOM 组180 例（18.6%）和非BOM 组787 例（81.4%），BOM 组初诊中位年龄为48（24～72）岁，确诊骨转移中位年龄为50（24～75）岁。967例患者中，激素受体（hormone receptor，HR）阳性为656 例（67.8%）、HR 阴性为311例（32.2%），人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性为158例（16.3%）、HER-2 阴性为809 例（83.7%）。根据乳腺癌分子分型分为HR 阳性/HER-2 阴性、HER-2 阳性、HR 阴性/HER-2 阴性组。纳入标准：1）经病理确诊的女性原发性乳腺癌患者；2）转移病灶经病理或影像学（骨扫描、CT、MRI、PET/CT）确诊；3）未合并其他原发性肿瘤；4）具备完整的临床资料和随访资料。排除标准：1）男性乳腺癌；2）合并其他原发性肿瘤；3）双乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学法检测 采用免疫组织化学法检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR），HR 阳性指ER 阳性和/或PR阳性、HR阴性指ER阴性和PR阴性，HER-2评价采用ASCO/CAP 指南（2010年）推荐的评分系统。免疫组织化学法检测ER和PR阳性细胞≥10%定义为阳性；HER-2 染色0 或+判定为阴性，+++判定为阳性，++则采用荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）进行验证，未行FISH检测者判定为阴性［6］。

1.2.2 随访 通过门诊、住院记录或电话询问方式进行随访。无进展生存（progression-free survival，PFS）时间指从确诊为MBC至肿瘤进展、死亡或最后随访日期的时间间隔，以先发生者为准。总生存（overall survival，OS）时间指从确诊为MBC至死亡或末次随访日期的时间间隔。随访截止2018年9月。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0 和GraphPad Prism7 软件进行统计学分析。计数资料采用t检验，分类资料采用χ2检验，应用Kaplan-Meier 法进行生存分析，预后的单因素分析采用Log rank 检验，采用Cox 回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学特征

BOM组的中位OS时间为45.6个月（95%CI为38.7～52.4），中位随访时间为40（2.1～163）个月。BOM组与非BOM 组的HR 阳性患者分别占81.7%（147/180）与64.7%（509/787）、HR阳性/HER-2阴性患者分别占70.0%（126/180）与16.3%（128/787），BOM组较非BOM组所占比例更高（均P＜0.001，表1）。BOM组患者的中位PFS时间为19.4个月（95%CI为16.3～21.7），较非BOM组中位PFS 时间10.0 个月（95%CI 为6.9～11.2）更长（P＜0.001）。由于非BOM组中部分患者生存随访信息不够完整，未能获取OS数据。

2.2 BOM组患者的预后分析

单因素分析显示，BOM组患者的HR状态、HER-2状态、分子分型、治疗方式、骨转移数目、骨转移位置均与预后相关（表2）。Cox 回归模型多因素分析显示，HR 状态、骨转移位置、骨转移数目、治疗方式是BOM患者预后的独立影响因素（表3）。

2.3 BOM组HR阳性患者不同治疗方式的生存分析

BOM 组147 例HR 阳性患者中，行化疗为27.9%（41/147）、内分泌治疗为20.4%（30/147）、联合治疗为51.7%（76/147）。化疗、内分泌治疗和联合治疗的中位OS 分别为34.5、52.9 和63.2 个月，与单独化疗相比，联合治疗（P＜0.001）和内分泌治疗（P=0.004）能显著改善患者的预后，差异无统计学意义（P=0.45，图1）。BOM 组HR 阳性患者生存分析显示，单部位骨转移和内分泌治疗是预后较佳的独立影响因素（均P＜0.01）。

2.4 BOM组单部位或多部位骨转移患者不同治疗方式的生存分析

BOM组54例单部位骨转移患者中，化疗、内分泌治疗均为37.0%（20/54）、联合治疗为26.0%（14/54）。化疗、内分泌和联合治疗的中位OS分别为38.3、67.3和82.5个月，与单独化疗相比，联合治疗（P=0.002）和内分泌治疗（P=0.004）能显著改善患者的预后，差异无统计学意义（P=0.75，图2A）。BOM 组126 例多部位骨转移患者中，行化疗为42.9%（54/126）、内分泌治疗为7.9%（10/126）、联合治疗为49.2%（62/126）。化疗、内分泌和联合治疗的中位OS分别为29.5、39.7和60.1个月，与单独化疗相比，联合治疗（P＜0.001）能显著改善患者的预后，与内分泌治疗相比，联合治疗（P=0.04）能显著改善患者的预后，化疗和内分泌治疗比较差异无统计学意义（P=0.23，图2B）。

表1 967例患者BOM组与非BOM组的临床病理学特征比较

表2 180例BOM组患者预后因素的单因素分析

表2 180例BOM组患者预后因素的单因素分析（续表2）

表3 BOM患者预后因素的Cox回归模型多因素分析

图1 BOM组HR阳性患者不同治疗方式的生存曲线

图2 BOM组患者不同治疗方式的生存曲线

3 讨论

骨骼是乳腺癌最常见的远处转移位置，研究显示BOM 占MBC 的17%～40%［4-5］。本研究中BOM 占MBC 的18.6%，BOM 组HR 阳性患者尤其是HR 阳性/HER-2 阴性的患者比例为70.0%（126/180），较非BOM 组的57.6%（454/787）更高。可见HR 阳性尤其是HR 阳性/HRE-2 阴性的患者更易发生BOM。Diessner等［7］将BOM与非BOM晚期乳腺癌进行比较，提出分子分型是影响BOM 发生的关键因素，29.9%Luminal型和11.4%HR阴性/HER-2阴性或HER-2阳性乳腺癌发生BOM。多项研究显示，HR 阳性/HER-2 阴性较HER-2 阳性或HR 阴性/HER-2 阴性乳腺癌更易发生BOM［5，8-9］。

本研究中BOM 组中位PFS 为19.4 个月，中位OS为45.6 个月，而非BOM 组中位PFS 仅有10.0 个月。国内1 项96 例单纯骨转移乳腺癌患者研究中，中位OS 为45 个月，中位PFS 为22 个月［10］，国外研究发现BOM的中位OS为24～55个月［4，11-13］。HR阳性、单部位骨转移、仅四肢骨转移、内分泌治疗或联合治疗均是影响预后的独立因素。81.7%（147/180）BOM 患者为HR 阳性，影响HR 阳性预后的独立因素为骨转移数目和是否行内分泌治疗，单部位骨转移和一线内分泌治疗是影响预后的独立因素。James 等［14］对91例BOM患者分析发现，ER阳性是影响预后的独立因素。亦有研究提出，骨转移数目和行解救内分泌治疗是影响预后的主要因素［10］，与本研究结论一致。Parkes等［15］研究发现，多部位骨转移比单部位骨转移的预后差，中轴骨合并四肢骨转移的预后比仅中轴骨或仅四肢骨转移差，与本研究结论一致。

本研究BOM 组HR 阳性患者的联合治疗和内分泌治疗，与单独化疗相比能显著改善患者的预后，联合治疗和内分泌治疗比较差异无统计学意义。Niikura 等［4］研究发现，在HR 阳性/HER-2 阴性患者中，联合治疗的预后明显优于单纯化疗或内分泌治疗者，但多因素分析显示，联合治疗与内分泌治疗的预后无显著性差异，因此不能说明联合治疗优于内分泌治疗。联合治疗中的化疗可能导致呕吐、白细胞降低、脱发等不良反应，所以对HR 阳性的BOM 患者可推荐内分泌治疗。本研究BOM组单部位骨转移患者行内分泌治疗和联合治疗的预后，与化疗相比较佳，OS显著延长，内分泌和联合治疗比较差异无统计学意义；多部位骨转移患者行联合治疗的预后与化疗或内分泌治疗相比较佳，OS显著延长，化疗与内分泌治疗比较差异无统计学意义。目前，国内外尚缺乏单部位或多部位BOM患者不同治疗方式的预后研究。研究指出，对于仅限于骨或软组织的转移病灶，HR阳性MBC患者首选内分泌治疗，如无内分泌药物耐药证据或无需迅速减轻肿瘤负荷，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是HR 阳性MBC 的首选方法［16］。所以HR阳性BOM患者应首选内分泌治疗，多部位骨转移患者因肿瘤负荷较大，内分泌治疗前行化疗可能会延长生存期。因此，HR阳性单部位BOM患者可首选内分泌治疗，HR阳性多部位BOM患者可首选联合治疗。

综上所述，HR 阳性患者易发生BOM，临床上应对HR 阳性乳腺癌加强骨骼检查，以便早期发现、早期干预。对于HR 阳性BOM 患者尤其是单部位骨转移患者，内分泌治疗可获得较为满意的疗效，而对于多部位BOM，则可考虑行化疗序贯内分泌治疗。本研究尚存在一定的局限性，非BOM 组中部分患者的随访信息不完整，目前随访工作仍在进行当中，后续将进一步分析比较BOM 患者与非BOM 患者的OS 差异。