第64例：临床表现结节红斑、下肢乏力、活动后憋气

朱园园 韩业晨 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

患者女性，15岁，因“四肢结节红斑1年，活动后喘憋1个月”于2015年8月24日入院。患者于2014年中旬出现双下肢红斑，隆起皮面，有压痛，伴持续低热，最高体温37.5 ℃，伴盗汗，无咳嗽、咳痰，同时出现活动时双下肢疼痛、乏力。外院予中药等治疗后，红斑逐渐消退，体温恢复正常，双下肢疼痛好转，但仍间断感活动时下肢乏力，未继续诊治。2015年7月患者再次出现左前臂红斑，性质同前，同时出现活动耐量下降，爬2层楼梯喘憋，偶夜间憋醒，咳嗽、咳白色泡沫样痰，尿量减少，食欲下降、间断进食后恶心、呕吐，双下肢、腰骶部、眼睑可凹性水肿。就诊于外院，查血常规：白细胞10.7×109/L，中性粒细胞8.15×109/L，血红蛋白133 g/L，血小板278×109/L；肾功能(—)；N末端B型利钠肽原12 653 pg/ml；超声心动图：全心轻度增大(左室舒张末内径52 mm)，双室收缩功能减低，左室射血分数22%～28%(M型)，左心腔内高回声，考虑血栓，轻度肺高压(43～56 mmHg)；胸部CT：左上肺团块影，双肺多发斑片状磨玻璃影、密度增高影及树芽征。予呋塞米、螺内酯治疗，水肿较前略好转，但出现痰中带鲜血，每日2～4次，每次5 ml左右，伴憋气加重，无胸痛，为进一步诊治收入我院。患者起病以来，否认口腔、外阴溃疡，脱发明显，否认光过敏、关节痛、雷诺现象、眼红、眼痛等。入院前一个月食欲欠佳，大便正常，体重增加2.5～3 kg。既往体健。个人史、家族史无特殊。入院查体：血压161/114 mmHg(左上肢)，140/测不出mmHg(右上肢)，下肢血压测不出，心率120 次/min，体质指数21.6 kg/m2。左前臂红斑，突出皮面，有压痛。颈静脉充盈。双肺呼吸音粗。心界扩大，律齐，无杂音。肝肋下2～3指，移动性浊音(—)。双下肢轻度可凹性水肿，右桡动脉搏动弱，双足背动脉搏动未及。

分析患者为青少年女性，根据病史采集，病程分为两个阶段。前期表现为下肢结节红斑，伴低热、乏力等全身症状，未系统诊治。后期表现为皮疹再发，伴多系统受累，包括：(1)心脏：临床表现为全心衰竭，超声示全心轻度扩大，双室收缩功能明显减低，心腔内附壁血栓形成；(2)呼吸系统：有咳痰、咯血，CT见左上肺团块影，双下肺多发斑片影；(3)血管病变：血压升高，双上肢血压不对称及双下肢足背动脉搏动未触及。患者虽然存在多系统受累，但全心衰竭表现最为突出和严重，应首先从导致全心衰竭的病因考虑诊断和鉴别诊断。导致心力衰竭的病因分为三大类：第一为心肌本身病变，包括缺血性心肌病、理化因素对心肌的损害、免疫介导和炎症损害、浸润性疾病、代谢紊乱、遗传异常；第二为心律失常；第三为异常负荷状态，包括高血压、瓣膜病、先天性心脏病、心包和心内膜心肌病变、高动力状态、容量负荷过重等。本例患者是青少年女性，全心衰竭伴其他多系统受累，应考虑系统性疾病，尤其是免疫介导的心肌损伤。虽长期未控制的高血压可引起多个靶器官损伤，但患者的临床表现和超声心动图均不符合典型的高血压心脏病。

入院后完善化验检查。血常规：白细胞8.92×109/L，中性粒细胞占52.5%，嗜酸性粒细胞占0.4%，血红蛋白143 g/L，血小板182×109/L；动脉血气(不吸氧)：pH 7.525，二氧化碳分压27.6 mmHg，氧分压92.5 mmHg，乳酸3.7 mmol/L；凝血：D-二聚体15.20 mg/L，凝血酶原时间17.7 s，部分活化凝血酶原时间34.7 s，纤维蛋白原2.42 g/L；生化：谷丙转氨酶22 U/L，总/直接胆红素29.9/14.3 μmol/L，肌酐66 μmol/L，钾3.9 mmol/L；心肌酶：肌酸激酶 137 U/L，肌酸激酶同工酶0.7 μg/L，肌钙蛋白0.078 μg/L；N末端B型利钠肽原14 761 pg/ml，B型利钠肽2 009 pg/ml；高敏C反应蛋白133.13 mg/L，血沉56 mm/第1小时；补体、免疫球蛋白定量、抗核抗体18项、抗可溶性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子(—)；狼疮抗凝物、心磷脂抗体、抗β2GP1(—)；血清蛋白电泳、血免疫固定电泳、尿免疫固定电泳均(—)；肿瘤标志物(—)；甲状腺功能(—)；TORCH抗体(—)；TB细胞亚群：未见CD8+T细胞异常激活；痰病原学(细菌、真菌、隐球菌、努卡菌、结核/非结核分枝杆菌)(—)×3；结核感染T细胞斑点试验(TSPOT.TB)、隐球菌抗原、G试验(—)。心电图示窦性心动过速，心率103次/min，未见ST-T改变。超声心动图示心肌病变，全心增大，双室室壁运动幅度普遍减低，双室收缩功能重度减低，左室射血分数12%(双平面法)，三尖瓣环收缩期位移7 mm，左室限制性舒张功能减低，双室内血栓(左室内可见大小62 mm×20 mm和40 mm×13 mm附壁血栓，右室内可见大小24 mm×8 mm附壁血栓)，轻度肺高压，少量心包积液(图1)。因患者病情危重，难以耐受出室检查，完善床旁血管超声，可见右侧颈、椎、锁骨下动脉正常；右侧肱动脉近心段局限性重度狭窄，范围长约3.5 cm，最窄处管腔内径约0.10 cm，最大血流速度296 cm/s；左侧颈动脉内中膜增厚；左侧椎、锁骨下、肱动脉正常；腹主动脉及分支未见明显异常；双肾内动脉血流信号分布稀疏，考虑与心功能不全相关；双侧股总、股浅动脉管壁增厚、狭窄，左侧为著。

LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室；红色箭头指示左右心室内附壁血栓形成图1 患者治疗前超声心动图(心尖四腔心切面)

分析结合患者的临床表现、辅助检查，考虑到多发性大动脉炎(Takayasu arteritis，TAK)。根据1990年美国风湿病学会的诊断标准，符合以下6项中的3项者可诊断TAK：(1)发病年龄≤40岁：即40岁前出现症状或体征；(2)肢体间歇性运动障碍：活动时1个或多个肢体出现逐渐加重的乏力和肌肉不适，尤以上肢明显；(3)肱动脉搏动减弱：一侧或双侧肱动脉搏动减弱；(4)血压差>10 mmHg：即双侧上肢收缩压差>10 mmHg；(5)锁骨下动脉及主动脉杂音：即一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉闻及杂音；(6)血管造影异常：主动脉一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性，且不是由动脉硬化、纤维肌发育不良或类似原因引起。此诊断标准的敏感度和特异度分别为90.5%和97.8%。本例患者至少符合前4项，满足TAK的诊断标准。TAK导致心脏受累并不少见，且心脏受累通常是TAK患者死亡的主要原因。TAK可从各个机制上影响心脏，且可影响心脏的各个方面，包括前负荷增加(主动脉关闭不全)、后负荷过重(主动脉或肾动脉狭窄导致的高血压)、心肌缺血(冠状动脉炎、早发动脉粥样硬化)、心肌炎、心包炎、肺高压导致的右心衰竭等[1]。TAK患者出现急性心力衰竭表现，且无瓣膜或冠状动脉受累的情况下需要考虑急性心肌炎，此时超声多符合扩张型心肌病的表现，心肌活检可见心肌细胞坏死、溶解，间质内局灶单核细胞浸润。有研究认为TAK患者中50%会出现心肌炎，大多数是亚临床受累，造成急性心肌炎的机制考虑为心肌局部穿孔素、主要组织相容性复合体分子表达增多介导的细胞毒损伤[2]。北京协和医院曾分析总结过TAK心脏受累的临床表现，回顾分析了1987—2010年确诊的45例TAK合并心脏损害住院患者的临床资料，发现存在心脏损害的占同期确诊TAK的8.6%(45/524)，45例患者中高血压心脏病16例、心肌病变12例、心脏瓣膜病变8例(主动脉瓣关闭不全6例，二尖瓣关闭不全2例)、冠状动脉病变3例、肺动脉高压右心衰竭2例、混合型4例[3]。可见TAK心肌受累的患者并不少见。

入院后给予患者呋塞米、螺内酯，地高辛，补钾及营养支持，严密监测患者咯血情况下给予低分子肝素4 000 U每12小时皮下注射抗凝治疗后过度至华法林。入院第3天起给予甲强龙40 mg/d静点、环磷酰胺0.4 g每周1次静点、异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺四联抗结核，同时给予抑酸、防骨质疏松、护肝治疗。入院第6天起加用酒石酸美托洛尔、培哚普利抗心力衰竭治疗，并根据血压、心率调整至最大耐受剂量，期间监测肌酐、电解质水平稳定。

分析由于TAK发病率低，且受累血管的病理标本难以获得，关于TAK的发病机制一直未能完全明确。然而，由于TAK在亚洲、非洲和南美洲这些结核高发的地区发病率较高，且TAK患者中有1/4曾经或同时被诊断为结核性淋巴结炎，远高于普通人群；在部分TAK患者的受累血管中，可以看到与结核感染典型病理表现类似的肉芽肿和朗格罕巨细胞，故考虑结核感染可能与TAK发病相关。然而在TAK死亡患者尸检的血管壁中未检测到明确的结核杆菌，只是结核杆菌核酸片段的阳性检出率显著增高，考虑结核感染可能仅参与了诱发TAK的过程。由于人类自身和结核菌的热休克蛋白结构高度保守，推测结核感染可能诱发了动脉外膜的自身免疫反应[4]。本例患者虽然TSPOT.TB结果阴性，且多次痰抗酸染色及结核培养阴性，但因考虑到结核感染与TAK的相关性，结合患者肺部的影像学特点及近期拟加用大剂量激素治疗，我们还是给予了患者正规抗结核治疗。

患者经过上述治疗，病情好转，进一步完善影像学检查。CT冠状动脉造影未见异常；心肌静息核素灌注显像未见异常；心脏磁共振成像示室间隔及左室下壁心肌内多发小片延迟强化；正电子发射计算机断层显像未见大血管壁异常代谢增高，双肺多发代谢增高影，右肺为著，考虑炎性病变；CT肺动脉造影见右肺动脉多发栓塞(右中、下肺)，未见肺动脉管壁增厚及狭窄，之前所见左上肺结节明显减小，下肺渗出影减轻。结合入院前患者出现咯血等表现，考虑不除外右侧心腔血栓脱落所致肺栓塞，继续原治疗方案。患者活动耐量逐步改善，病房内活动无不适，咳嗽、咳痰、咯血好转，水肿消退。最终患者诊断为多发性大动脉炎(右侧肱动脉、双侧股总、股浅动脉受累、心肌受累)、肺内结核感染不除外。维持原治疗方案，于2015年9月24日出院。出院3个月返院随访，患者体力恢复好，可爬3层楼，快走时感左下肢乏力。血压(左上肢)130/80 mmHg，(右上肢)120/测不出mmHg。复查超声心动图见双室壁运动恢复正常，左室射血分数58%(M型)，附壁血栓消失；复查胸部CT见肺内病变完全消失。治疗方面，激素规律减量，环磷酰胺调整为霉酚酸酯0.75 g每日2次，停服华法林，加用阿司匹林0.1 g/d，继续美托洛尔、培哚普利，停用抗结核治疗。

A：双肾动脉狭窄(箭头所示)；B：腹腔干狭窄(箭头所示)；C：右颈内动脉近闭塞(箭头所示)图2 患者复查CT主动脉造影

分析患者最终诊断为TAK，心肌受累方面通过针对原发病的治疗及抗心力衰竭治疗，心脏功能恢复正常。根据北京协和医院的统计数据，TAK心肌受累的患者有90%处于病情活动期，经激素、免疫抑制剂治疗后，81.8%的患者心肌病变好转[3]，因此早期诊断和治疗非常重要。本例患者存在的另一个特殊表现为肺部病变。TAK肺部受累通常表现为肺动脉受累的后果，包括肺动脉瘤形成，肺动脉管壁增厚、狭窄，继发肺高压或肺梗死。但少数病例报道TAK也可累及肺实质，可表现为肺部结节、胸膜下实变或肺泡出血[5]。本例患者经过治疗，肺部病变吸收迅速，考虑抗结核治疗很难起效如此迅速，TAK肺实质受累可能性更大，最终选择提前停用抗结核治疗。

患者出院10个月返院随访，激素已减量至泼尼松7.5 mg/d，维持霉酚酸酯0.5 g每日2次口服。再发前壁结节红斑，伴血压升高，血压(左上肢)180/120 mmHg。复查血沉90 mm/第1小时，高敏C反应蛋白105.94 mg/L；超声心动图示心脏结构及功能正常；CT主动脉造影示新发右颈内动脉狭窄，近闭塞，及双肾动脉、腹腔干狭窄(图2)。考虑病情进展，泼尼松加量至50 mg/d、霉酚酸酯加量至0.75 g每日2次，后调整为来氟米特20 mg/d，加用氨氯地平5 mg/d降压治疗。建议患者病情稳定后评价肾动脉介入治疗指征。

本例提示，对于青年女性，若存在全心衰竭、高血压起病，体检时需仔细检查动脉血管，考虑到TAK这种疾病的可能性。早期针对原发病的治疗联合抗心力衰竭治疗，可逆转急性心肌炎性损伤，心脏功能恢复良好。

利益冲突：无