mDixon技术在成人非酒精性脂肪性肝病临床诊断中的初步应用

肝脏脂肪定量在代谢综合征及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病的早期预防、诊断、治疗、疗效评价以及预后评估等方面均具有重要的临床价值。组织学检查是目前诊断NAFLD的“金标准”，但穿刺为有创操作，且存在取样误差、判读误差和可重复性差等缺点，临床应用受限[1-2]。为了满足临床需要，许多无创诊断方法越来越受到重视。影像学方法在诊断脂肪变性方面具有较好的敏感度和特异度，且准确度较高，近年来发展较快。

超声和CT检查是检测肝脂肪变性的经典手段，但受到技术限制，CT在诊断<30%的肝脂肪变含量时的检出能力较差[3]，且由于射线辐射的影响，应用超声检测<20%的肝脏脂肪变的敏感度只有55%[4]。近年来新兴的检查方法如受控衰减参数(CAP)的诊断效能优于传统超声，但对轻度脂肪肝定量检测的可靠性相对较差[5]。

基于梯度多回波成像(也称为化学位移编码成像，CSE-MRI)是近年来新兴的技术，采用了多回波成像技术，获得外磁场作用下水和脂肪质子的图像及信号强度，通过计算脂肪质子密度占水分子与脂肪质子密度总和的百分比(质子密度脂肪分数，PDFF)，可以准确计算脂肪含量。人体肝脏活组织检查研究结果表明磁共振(MR)-PDFF可准确反映肝脏的三酰甘油表达水平[6]。有研究表明PDFF可作为精确定量脂肪的非侵入性选择方法[7]。2016年欧洲肝脏研究协会关于NAFLD的指南指出，MR-PDFF是脂肪变性诊断的非侵入性参考标准[8]，PDFF已成为一种肝组织脂肪变诊断的新方法[9]。

本研究拟运用6回波梯度成像(采用mDixon-Quant技术)进行肝脏脂肪半定量分析，探讨PDFF在量化肝脏脂肪中的初步应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年3月至2018年9月在上海交通大学附属第一人民医院进行MR上腹部mDixon成像序列扫描的患者，排除肝脏其他疾病以及因恶性肿瘤正在接受化学、放射治疗的患者。超声诊断标准为具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝[10]：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减。

1.2 MR及超声设备参数

3.0 T MR机(型号为Ingenia，荷兰飞利浦公司生产)，mDixon-Quant序列采集参数如下：回波数为6；TE = n×1.15 ms，n=1,...,6；翻转角5°；TR= 10.3 ms；FOV= 400×350×210 mm3，矩阵320×256×70, 扫描时间为16 s，屏气扫描，接收线圈为腹部32通道表面线圈。彩色多谱勒超声机由美国通用医疗公司生产，型号为LOGIQ E9，使用凸阵型腹部探头，频率为3～5 MHz。

1.3 MR数据测量

肝PDFF测量：选取圆形感兴趣区域(Region of interest，ROI)，面积约100 mm2，将ROI置于FF图上第一肝门水平肝右叶实质，避开主要血管、胆管，并确保ROI不超出肝脏组织范围，记录PDFF值(单位：%)。

平脐孔水平测量横断位最大前后径a及最大左右径b(单位：mm)，根据公式L=πa+2(b-a)计算腹围周长(单位：mm)，并测量同一层面前腹部皮下脂肪厚度(单位：mm)。见图1。

图1肝脏MR PDFF测量方法A肝脏PDFF图，ROI放置B脐孔平面最大前后径、左右径测量以及皮下脂肪厚度测量示意图

1.4 NAFLD肝细胞脂肪变严重程度评分

参照中华医学会肝病学分会NAFLD诊疗指南2010修订版[10]标准，按照病理肝细胞脂肪变程度进行评分，即肝细胞脂肪变细胞占0～5%计0分，占5%～33%计1分，占34%～66%计2分，占66%以上计3分。

1.5 统计学分析

采用 SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。使用泊松回归进行肝脏脂肪与所选变量变化的趋势分析及相关关系分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入436例成人患者的腹部MR进行脂肪定量分析，其中女性199例，男性237例，年龄为20～89岁。常规MR诊断显示肝脏脂肪变性有51例，超声诊断显示肝脏脂肪变性有61例。肝脏PDFF范围：0.03%～27.78%，均值4.70%。按照病理分级标准进行肝脏PDFF分级，其中1级(PDFF<5%)有324例，2级以上(PDFF≥5%)有112例(25.69%)。见表1、图2。

表1 患者基本资料与肝脏PDFF的关系

注：a提示肝脏PDFF与指标存在相关性，aP<0.05

图2 肝脏脂肪含量分布频率

2.2 MRI-PDFF与常规MR、超声诊断脂肪肝比较

436例患者中MR-PDFF诊断脂肪肝的阳性率为25.69%，高于超声(13.99%)。其中112例PDFF脂肪肝阳性患者中，51例超声显示阴性，其对应PDFF范围为5.13%～13.19%。PDFF阳性且超声阴性的比例为45.5%，MR阴性比例为54.5%。

2.3 肝脏脂肪含量与年龄、性别的关系

运用泊松回归分析肝脏脂肪含量随年龄变化的趋势，发现男女肝脏脂肪含量峰值的年龄有所不同，男性出现两个高峰，分别是30～40岁和50～60岁；女性峰值年龄是在30～40岁，随后呈下降趋势。见图3。

2.4 肝脏脂肪含量与皮下脂肪厚度、腹围的关系

对肝脏脂肪PDFF与年龄、性别、皮下脂肪厚度、腹围相关关系进行分析发现，男女肝脏脂肪含量均与皮下脂肪厚度、腹围有明显相关性(P<0.05)；在男性中，PDFF与年龄有关(P=0.007 8)，女性则与年龄无明显相关(P=0.089 7)。见表1。

图3 不同年龄段人群肝脏脂肪含量分布

3 讨论

循环脂质超过脂肪组织的储存和代谢能力时，在非脂肪组织内发生脂质的进行性和异常保留，这个过程称为脂肪变性[11]。脂滴在细胞质中积聚，导致细胞功能障碍或死亡，这种现象称为脂毒性[12]。以上机制可能涉及肝脏、心脏、骨骼肌和胰腺[13]。NAFLD是指肝组织中5%以上的肝细胞发生脂肪沉积，并除外乙醇及其他明确的损肝因素所致的疾病。临床上无创区分NAFLD的不同阶段相对困难。

3.1 MR-PDFF肝脏脂肪变性检测的可行性

已有研究广泛比较了肝脏质子磁共振波谱(MRS)和CSE-MRI两种方法量化PDFF的准确性，通过与组织穿刺标本比较，MR-PDFF可实现精确定量肝脏脂肪[14-15]，而且应用不同场强、不同厂商的MR机以及采用不同重建方法获得的MR-PDFF的结果亦有很好的一致性[16]。

3.2 肝脏脂肪变性MR-PDFF与超声检出率比较

由于应用肝脏超声诊断脂肪肝主要依靠主观判断，对肝脏脂肪沉积尤其是轻中度的脂肪沉积，存在一定程度的漏诊率。本研究中，应用超声检出的脂肪肝阳性比例低于MR-PDFF，其中超声阴性且PDFF阳性的比例高达45.5%，而这部分患者的PDFF分布均<15%，提示均为轻度肝脏脂肪变性，表明超声对轻度肝脏脂肪浸润存在一定程度的低估。

3.3 肝脏脂肪变性MR-PDFF的特征及影响因素

日本[18]和德国[19]的人群流行病学研究描述了年龄相关的肝脏脂肪含量随着年龄增加而升高，40～50岁呈高峰，随后逐渐下降；对德国人群的进一步研究发现存在性别差异，男性在20～50岁之间呈持续升高趋势，女性则为40～65岁[19]。本研究发现男性在30～60岁时肝脏脂肪含量持续上升，且出现两个高峰，分别是30～40岁和50～60岁；而女性肝脏脂肪含量峰值年龄是30～40岁，随后呈下降趋势，与德国东部白种人群的研究结果有所不同，推测这可能与饮食不同有关。

本研究结果显示年龄与肝脏脂肪含量明显相关(P<0.05)，但按照性别进一步分组分析，发现女性与年龄的相关性并不明显(P>0.05)，而男性肝脏脂肪含量则与年龄密切相关(P=0.0087)。这与德国东北部白种人群的研究结果不同，该研究并没有发现年龄与肝脏脂肪含量有密切相关性，而指出腰围/身高比与肝脏脂肪含量的关系更密切[19]。

本研究进一步分析了皮下脂肪厚度和腹围对肝脏脂肪含量的影响，虽然肥胖是由人体质指数(BMI)大于或等于30 kg/m2定义的，但腹部脂肪堆积的人通常具有代谢特征改变(也称为代谢综合征)，已有研究表明脂肪增加了患NAFLD的风险，但BMI与预测该风险无关，而脂肪分布不同，尤其是腹腔脂肪的变化，对评估代谢因素引起的代谢风险更具有决定性作用[20]。Ramírez-Vélez等[21]发现，在去除性别、年龄、青春期、BMI、饮食等因素影响后，西班牙青少年非NAFLD组的肝脏脂肪含量与腹腔脂肪有较高的相关性(P<0.05)。因此，探讨腰围，尤其是腹腔脂肪含量与代谢综合征的相关性尤为重要。本研究结果发现皮下脂肪厚度和腹围与肝脏脂肪含量均有显著相关性(P<0.01)，两者虽没有性别差异，但男性的相关性较女性更密切，尤其是腹围。

为了满足临床对腹腔脂肪分布定量评估的需要，在过去的几十年中，基于各种MRI采集，例如T1加权、T2加权或CSE-MRI，出现了各种SAT和VAT体积分割方法，每种方法都具有各自的优缺点[22]。 因为T1加权和T2加权图像对比度随B0场强变化而变化，这可能是限制多中心研究的问题。本研究采用通过测量横断位图像前后径、左右径计算腹围截面积，测量同层面腹壁皮下脂肪厚度来评估腹腔和腹壁脂肪分布，方法简便易行，还可避免体积分割法的机器误差及用卷尺进行腹围测量的人为误差。

3.4 本研究的局限性

本研究为小样本单中心研究，且仅进行了肝右叶一个ROI取点测量，虽有研究显示MRI-PDFF在每个肝段、肝叶和整个肝脏的检测结果均有较好的准确性，测量结果的变异度很小，但也有研究建议使用多个大ROI对尽可能多的肝脏区域进行采样，初步结果尚有待进一步大样本验证[23-24]。Runge等[25]的前瞻性研究发现MRS-PDFF可以对NAFLD进行脂肪变性分级，但本研究的肝脏脂肪含量范围介于0.03%～27.78%，没有S2、S3级患者，存在一定采样偏移。德国的流行病学数据还发现，肝脏脂肪含量与代谢综合征相关的变化有关，如腰围/身高比、丙氨酸氨基转移酶、尿酸、血清三酰甘油和血压[19]。本研究仅分析了肝脏脂肪含量与年龄、性别、皮下脂肪和腹围的关系，有待进一步进行肝脏脂肪含量与代谢综合征的相关血清生物化学指标的深入分析。

综上所述，基于mDixon技术的MRI-PDFF能自动获得相应肝脏的脂肪含量值，具有方便快捷、结果可靠、重复性好等优势，在临床应用中有望替代肝穿刺，进行人群的大样本脂肪性肝病的诊断及流行病学特征分析。