真实世界大样本用药人群信息化安全性评价实践及流程规范

郭代红，，贾王平，王啸宇，寇 炜，马 亮，陈 超，赵粟裕（解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

马来酸桂哌齐特注射液（简称桂哌齐特）是用于治疗心脑血管疾病的哌嗪类钙离子通道阻滞剂[1]，1974 年法国狄朗药厂开发上市，后因长期大剂量口服该药致严重粒细胞缺乏症于20世纪90年代初在法国、意大利等各国相继撤市。2002年国内四环制药有限公司在提高原料及制剂工艺标准后获国内新药注册并上市，但其可能的血液系统潜在风险一直存在争议；2012 年CFDA 新批3 厂生产，同时要求进行上市后安全性评价。据美国临床试验研究网站显示，2012年10 月启动该药在中国61 家医院1.8 万名患者的上市后安全性评价真实世界研究，但至2017 年仍未见研究结果发表。我们借助信息化技术快捷开展回顾性主动监测，获取11 665例使用桂哌齐特住院患者9种ADR 准确发生率及相关因素，并试行实施了多中心自动监测与实时追踪监测的探索性研究。本文通过对该药专项研究过程的回顾性分析，总结梳理开展重点品种自动监测的信息化安全性再评价规范流程。

1 课题实施概况

根据国家药品评价中心委托课题要求，基于我们自行研发的“医疗机构ADE 主动监测与智能评估警示系统”（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）[2-3]，用时半年完成了11 665 例桂哌齐特相关血系、肝与肾相关ADR 的回顾性安全性主动监测与评价研究，样本量接近原定目标的两倍。顺利结题后继续围绕桂哌齐特进行拓展研究，包括实时追踪监测及相关变态反应的回顾性自动监测，并同步实施多中心自动监测的探索性研究。研究技术路线详见图1。

2 基础性准备工作

2.1 药品风险信号筛选

我们常规工作中定期发布的严重ADR 报告月度分析简报里，曾多次出现桂哌齐特致肾损伤、过敏反应的典型案例；文献及常规ADR监测工作中，桂哌齐特相关ADR自发报告也涉及过敏反应、血液系统、肝肾功能损害等严重ADR。本研究通过基于军队数据库中541例、国家药品评价中心数据库中10 800例有效ADR报告开展的风险信号筛选[4-5]，为课题进展提供了目标药物为桂哌齐特的自动监测研究待验证风险信号，分别是血小板、白细胞（中性粒细胞减少单列）、贫血、肝损害、肾损害、皮肤损害、过敏样反应、过敏性休克。

2.2 ADE-ASAS监测数据源拓展

常规工作中运行的是在用医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库，患者电子医疗信息大多只包含最近一年内数据，且会定期转存进入HIS历史数据库，而ADE-ASAS的前期研发、使用均是基于HIS在用数据库完成的。课题实施前期我们首先进行样本纳入量测算，结果显示桂哌齐特单规格品种的一年用药患者群无法满足课题目标样本量。随后经过系列的申批，完成ADE-ASAS与HIS历史数据库的接口后，经过预实验反复调试，使基于HIS 在用库、历史库的自动监测预实验结果达成一致[6-7]。

图1 研究技术路线流程图 Fig 1 Flow chart of research technology route

2.3 ADE-ASAS监测模块拓展

ADE-ASAS 早期研发监测模块均是利用触发器原理开发的量化指标模块[4-5]，但在实际用药中，很多相关ADR 并没有量化指标可以监测，只能查阅医师提交的电子病历。为此我们在量化指标模块监测同时，继续开展基于文本识别技术的模块研发，并结合机器学习循环改进，获得较好的监测结果和阳性报警率[3]。

2.4 系统配置条件确定

量化指标模块：参照国家药品不良反应监测中心的《药品不良反应术语使用指南》[8]，设置ADE-ASAS中血小板、白细胞、中性粒细胞的减少、贫血、肝损害、肾损害各模块的事件配置条件[2]。

文本识别模块：皮肤损害采用贝叶斯网络作为文本分类识别的规则，过敏性休克与过敏样反应模块采用决策树法进行文本分类识别，基于已经建立的特征词集库进行自动监测[3]。

3 安全性评价研究

本研究样本来源为相关各医院在指定时间段内使用桂哌齐特（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的所有住院患者电子医疗信息。采用真实世界回顾性和实时监测方法，借助自行研发的ADE-ASAS开展研究。

3.1 基于ADE-ASAS量化指标模块的风险信号验证

回顾性自动监测结果显示[9-10]，桂哌齐特在临床规范用药情况下的整体风险性较小。11 665例用药人群中，血小板减少发生率0.12%、贫血发生率0.34%、白细胞减少发生率0.20%，无重合病例；其中发生粒细胞减少有17例，均属轻微，未达粒细胞缺乏标准；肝损害、肾损害发生率分别为0.87%、1.45%；两种不同规格的桂哌齐特在用药人群间ADR发生率无显著统计学差异。用药者的年龄、用药时长是5种ADR发生的共有高风险因素；罹患感染是血系ADR发生的危险因素；高血压是肾损害ADR发生的影响因素。根据患者情况个体化调整用药剂量是必要的，特别是对于有基础肾病的患者。ADR关联性评价时应考虑抗凝、调血脂等经常联用药物的共同作用；当桂哌齐特为非主要治疗药物时可优先停用并密切观察患者情况。

实时追踪连续三个月的自动监测研究中，入组患者1395例，血小板减少、贫血、白细胞减少、肝损害、肾损害的发生率分别为0.22%、0.43%、0.29%、0.65%、1.08%，与同期回顾性监测及前期大样本监测数据一致[11]。多中心回顾性集中监测的上述指标发生率分别为0.20%、0.37%、0.41%、1.37%、0.82%，与前期大样本监测数据比较一致[12]。值得一提的是实时追踪监测期间各量化指标有异常变化趋势45 例，其中最终进展为轻度ADR的10例，严重ADR 1例，占比29.73%，进展为ADR用时1 ～ 6 d不等；说明借助ADE-ASAS预警模式，提前确认潜在风险信号并及时干预处置，应该可以减少29.73%的ADR发生[11]。详见表1。

表1 各量化指标模块自动监测结果的横向比较Tab 1 Horizontal comparison of automatic monitoring results of each quantitative index module

3.2 基于ADE-ASAS文本识别模块的风险信号验证

前期风险信号筛选显示，自发报告中皮肤损害、过敏样反应、过敏性休克均有出现。11 052例住院患者的信号验证结果，共出现一般性皮肤损害ADR 15例，过敏样反应2例，无过敏性休克病例。桂哌齐特引起皮肤类ADR和过敏样反应的发生率分别为0.14%与0.018%，分别在偶见和罕见范围[13]。

4 梳理研究全过程形成规范流程

回顾研究过程可以看出，本研究首先通过自发ADR 报告数据挖掘筛选风险信号；然后经过预实验确定自动监测系统纳入与排除条件配置后，开展回顾性自动监测研究验证风险信号，组织哨点医院开展多中心自动监测拓展验证风险信号，并通过实时监测研究明确用药风险防控效能，最终获得桂哌齐特安全性评价研究结果。研究中借以展开数据挖掘的对象有两个，分别是ADR自发报告及电子医疗信息，前者用于风险信号筛选，后者则是对风险信号进行验证；而随着ADE-ASAS 相关监测技术与模块的不断拓展完善，及数据源的递次扩展而逐渐推进，在获得精准参考数据同时，也逐渐形成了信号筛选-信号测试-信号验证-拓展验证的信息化主动监测规范流程，详见图2。

5 讨论

5.1 大样本药物安全性评价研究提供了药政监管可靠数据和建议

图2 信息化主动监测规范流程Fig 2 Process specif i cation of information-based active monitoring

围绕医院HIS数据库开展药物评价，获取基于大样本真实世界证据（real world evidence，RWE）的研究结果，尤其适用于低发生率严重ADR 的药物安全性评价，为上市后药品监管提供科学参考。本研究获取使用桂哌齐特患者8 种相关ADR 发生率及相关因素分析的结果，以大样本RWE 验证了文献中报道的导致桂哌齐特国外撤市的严重粒细胞缺乏，很可能源于当时生产工艺局限所致氮氧化物杂质的推论，及规范用药、个体化调整用量安全准则的适用性。而对比国家新药上市五年再注册前应提交安全性评价的规定，此药国内上市近15 年未见大样本安全性研究数据，进而导致相关安全性争议时有波澜。因此药品监管关于新药再注册的安全性评价资料，极有必要是大样本真实世界研究的结果。

5.2 借助信息化监测技术开展真实世界研究能够快捷验证自发报告风险信号

2016年12月7日美国会批准通过《21世纪治愈法案》，批准利用RWE取代传统临床试验进行扩大适应证的研究，随后欧洲多国卫生技术评估机构已广泛认可RWE在确定新药价值方面的重要性；2019年4月3日卫健委发文《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》（简称《通知》），要求综合利用药品临床实践“真实世界”数据等资料进行定性、定量数据整合分析。传统的ADR 主动监测工作费时费力，而利用计算机信息化手段、人工智能技术，能够围绕医院HIS 中海量信息进行高效快准的数据挖掘。本研究借助ADE-ASAS 与医院HIS 历史数据库对接开展药物安全性评价，具有显著的大样本真实世界研究特色；研究前期的反复预实验、因药而异确定ADEASAS最佳设置条件与方案、多中心集中监测的前期培训是研究顺利的保证。研究结果回顾性和实时监测结果基本一致，说明ADE-ASAS的功能与稳定性较好；研究中借助数据挖掘技术次第开展信号筛选-信号测试-信号验证-拓展验证系列研究，并逐渐形成了有序的自动监测规范流程，也是《通知》要求利用不良反应监测、药品临床实践“真实世界”数据资料开展药品安全性定量分析的切实体现。

5.3 基于信息化监测的ADE-ASAS用于药物评价研究具备高适用性

信息化ADR 监测软件开发，要考虑能用、好用、有用，具体说就是考虑国情适应现状、提供用者优良体验、用之所获体现价值，并通过持续应用不断的进行适应性调整改进。我们基于触发器原理和文本识别技术研发的ADE-ASAS，充分考虑临床药学工作者的需求和国内HIS各自独立的现状，使之既可回顾性研究、亦可实时监测预警，为药学技术人员开展大样本用药人群真实世界药物风险评价提供高效支撑工具，同时也能够助力药学监护，实现重点监测目标“止于未动”、“预防为主”的临床用药风险预警作用，避免发生或发展成严重ADR。ADE-ASAS 研发至今已近8 年，持续应用中不断发现问题解决问题，从多个角度完成了应用效能和稳定性等功能验证。本研究围绕单个品种展开的一系列实施过程显示，该系统获得监测结果用时短，数据准确可溯源，多中心安装使用顺利，凸 显其用于信息化药物评价研究中高效率、低成本、精准化、可溯源的使用价值。

综上，以专项课题实施为牵引，经过持续的完善、拓展、实践，ADE-ASAS功能与稳定性日趋成熟，为药物安全性评价“信号筛选-信号测试-信号验证-拓展验证”的递进式数据挖掘研究模式提供高效率支持，以低成本投入获得精准的大样本真实世界药物安全性数据，并逐渐形成了有序的自动监测规范流程。基于信息化监测技术的智能评价不仅可用于药物安全性评价研究，为各级药品监管决策提供科学依据，也可以支持一线临床药师实施重点品种监测和评估，实现ADE的实时预警与处置，提升药学监护效能。