多粘菌素B导致成人皮肤色素沉着的文献分析

陈 玥，买淑霞，温欣茹，郭冬杰（.中国人民解放军总医院临床药学中心，北京 0085；.宁夏医科大学总医院心脑血管病医院药剂科，宁夏 银川 75000；.包钢集团第三职工医院临床药学科，内蒙古 包头 000；.卫生部中日友好医院药学部，北京 000）

多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘类芽孢杆菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五种。临床常用的有多粘菌素B、多粘菌素E 等，目前认为该药是多重耐药革兰阴性杆菌的“最后一道防线”[1]。我国临床应用较多的为多粘菌素B，因此其不良反应值得进一步关注。多粘菌素常见的不良反应包括肾脏及神经系统毒性，既往研究较多，临床比较关注[2]，而皮肤色素沉着为多粘菌素B罕见的不良反应，在新生儿、儿童中有所报道[3-5]，而在成人中报道极少，且未在说明书中记载，临床关注度较低，但可能影响患者日后的生存质量。本文对近年中英文文献报道中多粘菌素B引起成人皮肤色素沉着的病例进行了研究，以期为临床安全用药带来一定的指导。

1 资料与方法

以“多粘菌素”或“粘菌素”、“皮肤色素沉着”为主题词检索CNKI 和万方数据库，以“polymyxin”，“colistin”， “CMS” 以及 “skin pigmentation”为主题词检索PubMed、ScienceDirect、Embase、Wiley Online Library 数据库，检索时间范围自建库截止到2018 年10月，共得出文献34篇，其中有效文献6篇，纳入病例36 例（含2 例未发表数据）（图1）。病例入选标准如下：患者采用多粘菌素治疗，治疗期间出现皮肤色素沉着，考虑该类不良反应与多粘菌素相关，患者年龄≥14岁。本文对患者的种族、性别、年龄、用药剂量和疗程、合并用药及不良反应发生情况等进行汇总分析。

2 结果

图1 文献检索流程图Fig 1 Document retrieval f l ow chart

共检出有效病例36例，包含2例作者近年在临床工作中遇到、尚未发表的病例，无中文文献报道，所有报道均为外文文献；使用“colistin”、“CMS”（即粘菌素或粘菌素甲磺酸盐）未检出该类不良反应报道，所有报道均为“polymyxin B”，详见表1。

表1 多粘菌素B引起成人皮肤色素沉着病例的基本情况Tab 1 Basic characteristics of polymyxin B-induced skin pigmentation cases

2.1 皮肤色素沉着与使用多粘菌素B的关联性

根据不良反应评价量表，病例报道中皮肤色素沉着均出现在使用多粘菌素B之后；除2007年为首次报道外[6]，符合已有报道的不良反应；停药后，反应减轻；一般无法用患者原发病解释此类情况，但合并用药可能有影响。因此可判断皮肤色素沉着可能为多粘菌素B引起的不良反应。

2.2 多粘菌素B 造成皮肤色素沉着的时间剂量关联性和表现特点

多粘菌素B的常用成人剂量为1.5 ～ 2.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h（1 mg = 1 w IU）给药，近年来多认为无需根据肾功能调整剂量，也有认为内生肌酐清除率 ＜ 30 mL·min-1的患者，应减少剂量至≤1.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h给药[12]。文献报道中病例多无体重相关数据，但从日剂量判断，多数未超过推荐剂量。多粘菌素导致皮肤色素沉着多出现在治疗前期，最早出现在给药后第3日[8]，最晚出现在约20余日[6]，由于对皮疹严重程度的判读不同，可能造成对该类不良反应发生时间的判断差异，但总体来看，多发生在治疗前期。该类不良反应主要首发于头面部和颈部、胸部等部位，个别患者四肢也会出现[13]，初期表现为暗红色丘疹样皮疹、无疼痛、无瘙痒，之后颜色不断加深并蔓延至全身，出现色素沉着样改变，随着治疗的进行，皮肤色素沉着不断加重，停药之后，皮疹有所缓解，但色素沉着减轻很慢，文献报道中患者多在数月后仍未能完全恢复或未继续追踪。

2.3 合并用药的影响

重症感染患者多合并使用多种药物，特别是多粘菌素在治疗中不推荐单药使用，通常联合其他抗感染药物。在抗感染药物中，替加环素为米诺环素的衍生物，已有相关报道称可能引起皮肤色素沉着[14]，所以在2007 年首次报道时，作者认为替加环素是该不良反应的第一怀疑药品[6]。然而随着报道数量增多，特别是2016年[8]和2017年[10]两个回顾性病例对照研究发现，即使未合并使用可能引起该类不良反应的药物，也可能发生皮肤色素沉着。美罗培南的不良反应常见皮疹，而皮肤色素沉着仅有个案文献报道，且合并使用左氧氟沙星，无法明确证实为美罗培南本身造成的不良反应[13]。当然，合并使用能引起同类不良反应的药物时，皮肤色素沉着的发生率和严重程度可能会增加。

2.4 不良反应的发生率、影响因素和对治疗的影响

2016年[8]和2017年[10]两个回顾性病例对照研究分别报道多粘菌素B 引起皮肤色素沉着的发生率为15%和8%，因此可能并不属于罕见的不良反应，只是既往未予关注。由于总体病例数较少，无法判定该类不良反应与人种、性别、年龄、疗程等的关系，考虑该类不良反应一般发生在治疗初期，随治疗进行而加重，停用药物后逐渐好转，因此严重程度应该与疗程长短或累积剂量有一定的关系，但无法从病例报道中得到足够证据。

由于除皮疹、色素沉着表现外，无疼痛、瘙痒等情况，且所有病例均为重症感染的患者，无一例患者因该类不良反应停药，整体治疗结果也与此不良反应无明显相关性。

3 讨论

3.1 多粘菌素B导致皮肤色素沉着的机制

药物诱导皮肤色素沉着可能的原因如下[15]：药物诱导皮肤细胞内黑色素的产生和积累；与黑色素无关的药物聚集在细胞外基质内或真皮巨噬细胞内；药物在脂褐素的合成中起到关键作用；药物损伤真皮血管，导致红细胞的渗漏和铁的沉积等。多数研究认为该类不良反应是由炎症因子诱导的过敏或毒性反应。多粘菌素B导致皮肤色素沉着的机理尚不明确，可能的机制包括：（1）多粘菌素B 诱导组胺的释放和黑色素的合成，组胺可以激活黑素细胞的H2受体，上调酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促进黑素生成，这也解释了为何色素沉着多发生在头颈部，因为这里的皮肤含有更多的黑素细胞[8,16]；（2）患者皮肤活检的组织病理学结果发现了表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞的增殖[8]，朗格汉斯细胞在慢性炎症性皮肤病中起着至关重要的作用，因此意味着患者可能处于炎症后病理进展阶段[17]。（3）Choi 等[18]研究发现IL-6 可以抑制黑素细胞的增殖和黑色素的生成，而Mattos等[8]发现多粘菌素B导致皮肤色素沉着的患者中IL-6的表达增加，可能是为了起到调节作用。

多粘菌素为一大类药物，包括作为多粘菌素类的前体药物的粘菌素（colistin或粘菌素甲磺酸盐CMS，代谢为活性产物多粘菌素E），多粘菌素E[1]以及多粘菌素B。除多粘菌素B，其他均无相关不良反应报道，而粘菌素在国外应用更广[2]。特别是在2007 年首次报道后[6]，直到2015年才有再次报道[7]，也可能与此期间使用多粘菌素B较少有关，由此或许可以推断皮肤色素沉着为多粘菌素B独特的不良反应，具体机制有待进一步的研究。

3.2 多粘菌素B导致皮肤色素沉着的预防和治疗

由于机理不明确，尚无很好的预防或治疗该类不良反应的方法，有文献认为累积剂量和急性肾损伤与皮肤色素沉着的发生有关[3-5]。然而从临床治疗角度考虑，由于皮肤色素沉着并不会导致患者的不良预后，且患者本身无疼痛、瘙痒等不适感觉，感染的控制才是治疗的关键，因此不会考虑因为此类不良反应而减停多粘菌素B。但是，从患者日后的生存质量考虑，可以采用减少黑色素沉积的一般方法，如避免日光或紫外线照射，皮肤美白剂，局部光疗等方案可能也有一定的效果[19]。

综上，本文针对多粘菌素B导致成人的皮肤色素沉着进行文献分析和报道。皮肤色素沉着为粘菌素类中多粘菌素B独特的不良反应，通常在治疗前期出现，起始好发于头面部、颈部、胸部等部位，伴随治疗过程的进行而逐渐加重并蔓延至全身，停药后缓解较慢，至少需要数月时间。该类不良反应的具体机制尚不明确，但并不影响患者的治疗和预后。目前尚无很好的预防方法，建议可采用减少黑色素沉积的一般方法进行处理。