不伴有变应性鼻炎小儿鼾症序列治疗后复发原因分析和再治疗*

沈海龙 刘业海 里晓红 马燕 杨清 姚长玉

小儿鼾症即小儿阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠时发生上气道萎陷后反复出现以呼吸暂停、低氧血症和睡眠紊乱为特征的临床综合征[1，2]。小儿鼾症的发病率约占健康儿童的1.2%～5.8%[3，4]。扁桃体和腺样体肥大是小儿鼾症的主要病因，本文所指的小儿鼾症即指因腺样体肥大伴或不伴有扁桃体肥大所致，不包括中枢性、颅面畸形等其他原因引起的小儿鼾症。小儿鼾症若不及时治疗，会引起相当大的危害，包括认知和行为紊乱、全身和肺动脉高压、内皮功能障碍，遗尿和发育障碍[6]。虽然国内和国外的指南指出：如果小儿有腺样体和扁桃体肥大，在没有手术禁忌证的情况下，推荐手术治疗作为一线治疗方案，但手术也会带来一系列的风险和并发症，比如出血、术后呼吸不畅和麻醉意外等[7，8]。Bhattacharjee 等[9]的研究显示：扁桃体和腺样体切除术后只有157名儿童（27.2%）睡眠模式正常化。此外，125名儿童（21.6%）（扁桃体和腺样体切除术）AT后AHI大于5/小时，仍处于OSAHS诊断标准之内。Tagaya等[10]指出中重度睡眠呼吸障碍患儿术后往往因腺样体再次增生而导致复发。因此对于小儿鼾症患者行手术治疗需要慎重考虑。我们根据临床指南推荐用药，结合自身的临床用药经验，综合使用小剂量激素、抗生素、组胺受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂，维生素D补充剂等治疗小儿鼾症。我们称这一系列的综合药物治疗为序列疗法，经过多年的临床用药，我们发现序列疗法对不伴有变应性鼻炎的小儿鼾症有很好的治疗效果[11]。但治疗后有部分患儿复发，如何进一步治疗复发性的小儿鼾症，成为我们研究的方向。经过临床实践发现，盐酸左氧氟沙星滴眼液＋布地奈德吸入混悬液相混合（以下简称氧布滴鼻液），用于滴鼻对治疗复发的不伴有变应性鼻炎的小儿鼾症有很好的疗效。

资料与方法

1 一般资料

2015年1月～2017年10月我院门诊共收治小儿鼾症患者1355例，所有患者的诊断均符合儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案(乌鲁木齐)的诊断标准[8]，经过序列治疗后，我们进一步随访，收集了35例复发病例,所有患者的监护人均同意进行复发后再治疗并签署知情同意书。其中男 20 例、女 15 例，年龄 2～12 岁,平均（7.0±2.83）岁。纳入标准：①2～12岁的儿童；②在我科行序列治疗有效后，睡觉打呼症状再次持续1个月以上；③扁桃体肿大不超过II度；④经鼻咽侧位片（A/N＞0.7）或纤维鼻咽镜(堵塞后鼻孔＞75%)确诊为病理性腺样体肥大。有以下情况之一者应予以排除：①有肝、心、肾或血液系统疾病；②排除鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大、难治性变应性鼻炎、哮喘和鼻窦炎等其他影响呼吸的疾病；③治疗前1月使用激素、减充血剂等对治疗产生干扰的药物；④对治疗药物过敏或依从性差者。

2 治疗方案

2.1 复发后再治疗

所有复发病例均使用左西替利嗪、孟鲁司特钠、维生素D钙咀嚼片及氧布滴鼻液治疗2周，2周后无论有效与否，停用滴鼻液，继续使用口服药物，2周再评估，对无效病例再考虑行手术治疗。

2.2 治疗药物及用法、用量

①孟鲁司特钠咀嚼片（商品名：顺尔宁，杭州默沙东制药有限公司）：2～5岁每早 1片（4mg）、6～12岁每早1片（5mg）。②左西替利嗪（商品名迪皿，重庆华邦制药股份有限公司）：2～6 岁：2.5mg/d，6～12 岁5mg/d，睡前服用。③儿童维生素D钙咀嚼片（商品名迪巧，美国安士制药有限公司）：300mg/d，早餐后服用。

2.3 氧布滴鼻液

即左氧氟沙星滴眼液1支（商品名朗悦，北京利祥制药有限公司，5ml/支）＋吸入用布地奈德混悬液（商品名普米克令舒，阿斯利康制药有限公司，2ml/支）1支相互混合配制而成。滴药前把鼻涕尽量擤干净，患儿仰卧于床上，肩上垫一个软枕，头尽量后仰，使鼻腔低于口咽部，鼻孔朝上，然后滴药。2～6岁儿童每日3次，每次每个鼻孔2滴；6～12岁儿童每日3次，每次每个鼻孔3滴，滴药后应保持原体位 10～15min。

3 观察指标及疗效评定

3.1 患者的症状评分根据Bitar MA的家长问卷[12]获得，记录患儿复发时，治疗2周后，治疗4周后的临床症状得分。即记录张口呼吸、睡觉打呼、睡眠不安、频繁的觉醒（至少3次因呼吸不适或困难）、睡觉憋气这五项评分，符合症状记为1分，不符合记为0分，记录总分。调查表由患儿家长根据患儿是否具有相关症状回答，并由同一经治医生记录。经治疗后，临床症状得分降低2分记为有效；降低＜2分记为无效。

3.2 患儿的营养不良诊断标准符合王卫平主编的第8版儿科学关于营养不良的诊断标准[13]。

4 统计学处理

数据用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料不符合正态分布，采用M（P25，P75）表示，复发时，治疗2周后，治疗4周后的临床症状得分差别采用Friedman M检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。用Bonferroni法进行三组之间的两两比较，采用Wilcoxon检验进行每两组之间的具体比较。

结果

1 2015年1月～2017年10月治疗不伴有变应性鼻炎小儿鼾症1355例，35例在序列治疗后不同时间复发，复发时间为3个月～1年，复发率为2.583%（35/1355），复发原因主要是上呼吸道感染史和营养不良，其中序列治疗后有上呼吸道感染史35例，占100%（35/35）；营养不良 30 例，占 85.71%（30/35）。治疗2周后，总有效率80.00%（28/35）；治疗4周后，总有效率91.43%（32/35）；三组临床症状得分数据之间差异有统计学意义（χ2=62.581，P＜0.001）（见表1）。进一步进行两两比较（见表2）：每两组之间的得分差异均具有统计学意义。3例患儿经过复发后再治疗症状仍无明显改善，进行了扁桃体伴腺样体切除的手术治疗，术后随访效果好。

表1 复发时、治疗2周后、治疗4周后的临床症状得分及统计学分析（例，%）

2 bonferroni法进行三个时间段的两两比较，见表2。

表2 bonferroni法进行三个时间段的两两比较

讨论

1 不伴有变应性鼻炎小儿鼾症序列治疗后复发原因分析

同期治疗1355例不伴有变应性鼻炎小儿鼾症，随访1年以评估远期疗效，35例在序列治疗后不同时间复发，复发时间为3个月～1年，复发率为2.583%（35/1355），对复发病例再治疗后，32例有效。最终只有3例接受扁桃体和腺样体手术。35例复发病例中有上呼吸道感染史35例，占100%（35/35）；营养不良 30 例，占 85.71%（30/35）。国外一些研究证实[14，15]：腺样体肥大患儿的腺样体黏膜表面可见炎症细胞因子增多，鼻及咽喉部黏膜炎症可能是导致局部淋巴组织增生的机制。反复的上呼吸道感染，再次刺激了腺体组织的增生,为序列治疗后复发的一个重要因素。营养不良患儿，特别是生长迟缓的患儿普遍缺乏维生素[16]。因此，营养不良患者引起序列治疗后与患者免疫力低下及维生素D缺乏相关。其中维生素D缺乏引起小儿鼾症序列治疗后复发的机制可能为：低水平的VitD可使外周T淋巴细胞总数及Th细胞百分比明显下降，引起细胞免疫和体液免疫功能下降，从而导致上气道免疫调节功能失调，引起炎症反应，增加上呼吸道感染，从而引起扁桃体和腺样体再次增生。有调查显示低血25-维生素D水平与上呼吸道感染的发生具有独立相关性[17]。因此维生素D缺乏与反复上呼吸道感染互相影响，成为不伴有变应性小儿鼾症序列治疗后复发的主要因素。

2 基础用药的合理性

2.1 Gominak等[18]的研究发现，鼾症儿童血清25(OH)D水平明显低于正常儿童25(OH)D水平，这证实了小儿鼾症患儿体内存在维生素D的缺乏。补充维生素D可以改善部分患者的营养不良状况，同时也降低了儿童上呼吸道感染的风险[19]，对小儿鼾症再次复发有预防作用。氧布滴鼻液中含有激素成分，加用维生素D可以抵消激素的绝大多数副作用[20]。

2.2 Goldbart[21]研究出在睡眠障碍儿童中的炎症反应中，离不开白三烯的表达和调节，腺样体和扁桃体都存在白三烯受体的过度表达。一项双盲，随机，安慰剂对照的试验比较了口服孟鲁司特钠与安慰剂对儿童睡眠呼吸障碍的治疗，结果16周后孟鲁司特钠组阻塞性AHI显着减少，而安慰剂组无变化[22]。孟鲁司特钠是有效的选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，进而抑制白三烯引发的一系列炎症反应，并促进炎症细胞凋亡，有效减轻机体炎症反应、缓解鼻塞等临床症状。左西替利嗪是第三代抗组胺药，抗组胺药通过竞争性的与H1受体结合而阻断组胺的生物学效应，拮抗肥大细胞脱颗粒，抑制呼吸道的炎症反应，减轻局部充血水肿。抗组胺药与白三烯受体阻滞剂的合理配搭使用可加强局部抗炎作用较使用激素更利于控制腺样体肥大[23]。

2.3 氧布治疗的创新性

国内外关于鼻喷雾剂对腺样体肥大治疗的研究数不胜数，滴鼻剂相比鼻喷雾剂能更好的在鼻腔腔隙中扩散和更快到达鼻咽部。Demirhan H等[24]的研究显示，滴鼻剂治疗8周后，76%的小儿鼾症儿童避免了手术治疗。儿童腺样体组织中存在糖皮质激素受体亚型表达，GR-αmRNA的高表达提示糖皮质激素对儿童腺样体肥大导致的OSAHS有治疗价值[25]。氧布滴鼻液是抗生素与激素的混合液，一方面直接杀灭隐藏在腺样体表面的细菌[26]，一方面通过与腺样体组织中的激素受体相结合，破坏淋巴细胞，降低鼻腔及鼻咽部炎症反应，减轻腺样体的炎性肥大。布地奈德混悬液是目前通过FDA认证的局部应用类型糖皮质激素，其抗炎效应是地塞米松980倍[27]，因此采用布地奈德具有更好的局部抗炎作用。局部鼻内用药多为鼻咽黏膜吸收，少量吸收入血的药物经肝脏可迅速灭活，降低了激素和抗生素全身生物利用度，提高药物使用的安全、可靠性。氧布滴鼻液是作者研究团队的一大创新，国内目前尚无氧布滴鼻液用于小儿鼾症治疗的报道。

综上所述，对于不伴有变应性鼻炎的小儿鼾症患者，我科的序列疗法近期和远期疗效显著，治疗有效的患者后期应预防上呼吸道感染以及加强营养，补充维生素D制剂。对于少数治疗后复发的病例可以进行再治疗，效果不佳时再考虑手术治疗。