皮革样膀胱癌的临床特点分析

张维宇，王焕瑞，胡 浩，王 起，张晓鹏，许克新

北京大学人民医院泌尿外科，北京 100044

膀胱癌是发病率及死亡率均较高的泌尿系统恶性肿瘤[1- 2]，影像学检查发现向膀胱腔内突起的肿物是临床诊断膀胱癌的重要特征。然而，有少部分膀胱癌并不表现为向膀胱腔内突起，临床上容易漏诊、误诊。北京大学人民医院泌尿外科于2015年7月至2016年2月收治了4例膀胱癌患者，其临床表现以下尿路症状为主，影像学检查示膀胱壁增厚，膀胱镜检查未见肿物，最终通过反复活检或术中冰冻才确诊为膀胱癌，根据大体标本的特点将其命名为皮革样膀胱癌(encrusted bladder cancer，EBC)。本文总结了该病的临床表现及诊治要点，以期提高对该病的认识，减少误诊。

临床资料

2015年7月至2016年2月在北京大学人民医院泌尿外科就诊的EBC患者4例，均为男性，年龄分别为40、53、61、77岁；均表现为尿频、尿急、夜尿增多，单次排尿量减少，伴或不伴排尿困难；病程分别为2个月、1年、4年、9年。3例患者在病程发展过程中逐渐出现下腹疼痛，尿频症状加重，每次排尿量明显减少；1例患者入院后排尿终末期偶见血尿，次数少，量小。4例患者均无发热、腰痛。1例患者1个月前于外院行膀胱镜检查并取膀胱组织活检，病理提示炎性可能性大；3例患者曾于外院就诊，分别诊断为前列腺增生合并泌尿系感染、膀胱炎、间质性膀胱炎。

3例患者行尿动力学检查，膀胱最大容量分别为41、105、128 ml。1例患者出现肉眼血尿，2例患者镜下血尿，1例患者无血尿。4例患者影像学检查报告膀胱壁弥漫增厚，均未见外突性膀胱占位，其中3例患者报前列腺增生，1例患者报慢性膀胱炎(图1)。4例患者行尿液细胞学检查，1例高度可疑肿瘤细胞，其余3例未找到可疑肿瘤细胞。4例患者中3例行尿核基质蛋白22(urinary nuclear matrix protein 22，MNP22)检查，其中2例阳性，1例阴性。4例患者均行膀胱镜检查，镜下均未见肿物或黏膜异常改变。1例患者行膀胱镜下活检，提示高级别尿路上皮癌；1例患者于第3次膀胱镜下活检，提示高级别尿路上皮癌；1例患者行诊断性电切，病理示高级别尿路上皮癌；1例患者活检阴性，于膀胱扩大术中，膀胱壁全层冰冻病理发现高级别尿路上皮癌。

4例患者中，1例于外院进行手术治疗；3例于本院进行手术治疗，均行根治性膀胱切除术，其中2例进行了盆腔淋巴结清扫，1例由于不能耐受长时间手术未进行淋巴结清扫，术后大体标本可见膀胱壁弥漫增厚，膀胱各壁黏膜水肿充血明显，无肿物或结节，呈皮革样改变，膀胱黏膜弥漫水肿。轻触标本，膀胱壁全层不规则增厚、变硬，未触及明显结节(图2A)。术后病理均回报高级别尿路上皮癌(图2B)，肌层浸润。本院手术的3例患者均行免疫组织化学染色检查，3例CK7、CK20均为阳性，2例P63、CK5/6阳性。3例Ki- 67染色均为40%。1例分期T4aN1M0，GATA- 3、CD31、CD34阳性，脉管癌栓阳性，左输尿管断端、右侧淋巴结、前列腺、精囊腺、纤维脂肪组织可见肿瘤侵犯。1例分期T2bNxM0，p53阳性，局部膀胱黏膜可见化生性改变，伴灶片状淋巴细胞、浆细胞浸润，尿道断端可见肿瘤侵犯。1例分期TisN0M0，大部分肿瘤组织为原位癌，主要侵犯膀胱三角区、尿道前列腺部。

图1CT检查示患者膀胱壁增厚

Fig1Thickening of the bladder wall on CT scan

A.大体标本可见膀胱壁弥漫增厚；B.镜下观察可见高级别尿路上皮癌，脉管内癌栓(箭头)(HE，×200)

A. diffuse thickening of the bladder wall(gross observation)；B. high-grade urothelial carcinoma and intravascular tumor thrombus under(arrow)(light microscopy)(HE，×200)

图2皮革样膀胱癌患者病理检查

Fig2Pathological examinations of encrusted bladder cancer

根据患者术后病理分期及淋巴结转移情况进行辅助化疗，并根据患者对化疗的反应调整化疗剂量及疗程。3例本院手术患者术后规律复查，均无复发、转移。1例患者术后未进行化疗，已随访29个月；1例患者术后规律化疗5个疗程，已随访27个月；1例患者术后化疗1个疗程，已随访31个月。

讨 论

无痛性间断肉眼血尿是膀胱癌最重要的症状，可出现在90%的膀胱癌患者中。少数患者以储尿期症状为主诉就诊，如尿急、尿频、下腹部不适等症状[3]，这类膀胱癌常为肌层浸润性膀胱癌及弥漫性原位癌，而非肌层浸润性膀胱癌少见[4]。本研究4例患者均为中老年男性，初诊时以尿频、尿急症状为主，入院后影像学检查未提示膀胱内肿物，膀胱镜下未见肿物及黏膜异常，膀胱镜检及尿动力学检查均提示膀胱有效容量下降，初步诊断易误诊为良性前列腺增生症、膀胱炎、膀胱结核等疾病。

临床上多种疾病会导致膀胱壁弥漫增厚，如腺性膀胱炎、嗜酸性粒细胞性膀胱炎、出血性膀胱炎、膀胱血管瘤、膀胱神经纤维瘤、膀胱副神经节瘤等。本组资料中，所有患者均行泌尿系B超及CT检查，其中1例患者还进行了磁共振尿路造影(magnetic resonance urography，MRU)检查，均显示膀胱壁增厚，可见上述检查对此类型膀胱癌的提示作用较小。相对于CT和非增强MRI，动态增强MRI则能更准确地判断是否存在尿路上皮癌及其肌层浸润深度[5]，也可以发现正常大小淋巴结有无转移征象[6]，建议有条件的患者可选择行动态增强MRI检查。NMP22用于膀胱癌检测具有较高的特异性和敏感性[7]，本研究中4例EBC患者中有3例进行了NMP22检测，1例阴性，2例阳性。诊断性电切可提高病理诊断准确性，指导术后治疗方案的选择，降低早期肿瘤进展率及复发率，且对于远期预后没有影响[8]。但本研究中4例患者膀胱镜下未观察到肿物和明显的黏膜异常，因此诊断性电切的作用受到限制。多点组织活检可提高非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的病理诊断准确性，利于治疗方案的选择和制定，降低早期肿瘤复发及进展[8]。多点活检取可疑膀胱黏膜区域或肉眼可见的肿物，检出阳性率为10%～20%[9- 11]。本组4例患者均进行膀胱镜下多点活组织检，1例患者进行1次活检后提示高级别尿路上皮癌，1例患者进行3次活检后提示高级别尿路上皮癌，1例患者活检未提示肿瘤但诊断性电切提示高级别尿路上皮癌，1例患者活检未报肿瘤但术中膀胱壁全层冰冻提示高级别尿路上皮癌。多点活检用于诊断膀胱癌具有重要临床价值，但由于EBC肿瘤向黏膜下生长，异常黏膜与正常黏膜肉眼很难区分，所以阳性率低。

本组4例患者中，有3例在我院行膀胱根治性切除术，术后标本可见膀胱壁弥漫增厚、触之质硬无结节，病理结果提示高级别尿路上皮癌，肌层浸润。这种类型的膀胱癌形态上类似胃癌的特殊类型“皮革胃”，因此我们将此类膀胱癌命名为EBC。这种类型的膀胱癌目前临床报道较少，1949年美国学者Hirsch[12]总结前人的研究成果首次描述了这类膀胱癌的一般特点：(1)病程隐匿，肿瘤累积范围广，侵犯大部分膀胱壁；(2)膀胱腔内呈颗粒样或溃疡样表现；(3)膀胱腔内未见肿瘤瘤体或肿瘤瘤体较小，膀胱壁广泛增厚，可达2～4 cm；最厚部位一般位于膀胱底或三角区；(4)早期患者肉眼血尿少见，常见尿痛、下腹部疼痛不适，膀胱挛缩，膀胱容量缩小。晚期患者膀胱刺激症状加重且膀胱容量进一步缩小，出现肉眼血尿及尿中排出大量坏死组织。作者将这类膀胱癌命名为弥漫浸润性膀胱癌，本组报道的病例与之高度符合。国内外也曾见将膀胱癌初诊为间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征(interstitial cystitis/pelvic pain syndrome，IC/PBS)的经验介绍[13- 15]。

本组4例患者均行膀胱根治性切除术，其中2例进行盆腔淋巴结清扫，2例患者术后进行化疗。4例患者术后均规律复查，目前已随访23～37个月，未见转移、复发。膀胱根治性切除术是目前肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段[16]，术后5年生存率约为50%[17]。术后辅助化疗能够改善膀胱癌患者预后，T2期及以上患者受益明显，目前已被多个指南推荐[18- 19]。临床实验数据表明，对于肌层浸润性膀胱癌患者，新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全反应率并延长患者的总体生存期[20]。本组4例患者，1例于术中发现高级别尿路上皮癌，直接转行膀胱根治性切除术，另外3例患者确诊高级别尿路上皮癌后手术意愿强烈，遂均未进行新辅助化疗。淋巴结转移是影响膀胱癌患者预后的重要因素，发生淋巴结转移的患者5年总生存率仅为15%～31%[21- 22]。研究证实，淋巴结清扫的数量与膀胱根治性切除术后疗效直接相关[23- 24]。淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，而且为预后判断提供重要信息[25]。术中清扫的淋巴结有助于进行病理分期，要获得最佳的N和M分期，分别需要清除20枚和27枚淋巴结[26]。

综上，EBC起病隐匿，缺乏膀胱癌的典型特点，影像学表现不突出，恶性程度较高且不易确诊，主要向膀胱壁内浸润性生长，临床较少出现肉眼血尿。由于膀胱容量减小，膀胱壁增厚，患者膀胱顺应性下降，常出现尿频、尿急症状。随肿瘤发展，患者可出现排尿困难、憋尿时下腹痛等症状。尿动力学检查和排尿日记可提示患者膀胱功能容量下降。建议对怀疑EBC的患者，可进行NMP22浓度测定和脱落细胞学检查，并结合膀胱镜检及镜下组织活检进行诊断。膀胱镜通常可见不同程度的膀胱变形，容积缩小，由于其黏膜下生长隐蔽性，表面改变不明显，部分患者可有黏膜充血水肿的表现。由于膀胱镜活检仅获得表面细胞或组织，对黏膜下恶性病变的组织学诊断有困难，因此提倡用多部位和多次活检来提高诊断率。EBC的病理类型为高级别尿路上皮癌，不同程度侵袭膀胱肌层，分化低，增殖能力强。准确诊断，尽早进行根治性切除，适当条件下进行盆腔淋巴结清扫、化疗，利于预后生存。由于临床罕见EBC，本组病例数较少且随访时间较短，尚不清楚这类肿瘤的远期生存情况，也缺乏相应的分子机制研究，这将是我们下一步研究的重点。