腹腔镜袖状胃切除术后早期减重效果的预测因素

2019-07-10张子木李子建康维明于健春马志强曾子杨

中国医学科学院学报 2019年3期

张子木，李子建，康维明，于健春，叶欣，马志强，曾子杨，孙娟

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院基本外科，北京 100730

肥胖是一种慢性代谢性疾病，目前已成为日益严峻的全球公共卫生问题，成人、青少年和儿童的肥胖患病率都在不断上升，2016年的一份报告显示，全球肥胖人数已达6.41亿，中国肥胖人数为8960万，超越美国居首位[1]。肥胖与糖尿病、高血压、冠心病、呼吸睡眠暂停等一系列健康、社会和心理问题息息相关，严重威胁人类健康[2- 3]，减重手术是目前治疗肥胖及其合并症最长期、有效的措施[4]，其中，腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)由于术式相对简单、手术并发症少、治疗效果确切，近年来已逐渐成为世界范围内最常见的减重手术方式[5- 7]。大量研究证实，LSG可有效减轻机体炎症状态、缓解胰岛素抵抗[8- 13]，然而，不同患者得到的相关代谢益处不同，说明患者需要多样化的围手术期干预，甚至需选择除LSG外的其他减重手术方式。尽管已有文献将减重前、后的远期体质量、炎症因子和胰岛素抵抗水平进行了比较，对胰岛素抵抗缓解的预测指标进行了研究[14- 17]，但目前尚未出现针对术后早期减重效果以及预测指标的研究。2017年Chew等[18]研究发现，LSG术后早期减重效果与中期减重效果密切相关。本研究回顾性分析了北京协和医院64例行LSG的肥胖患者的临床资料，探讨了LSG术后早期减重效果的预测因素，以期在术前即能有效预测术后减重效果，术后尽早了解代谢变化情况，有利于及时调整围手术期营养治疗方案，使远期获益更明显。

资料和方法

资料来源2015年8月至2018年1月在北京协和医院进行LSG手术的75例患者，随访至2018年7月。所有患者均满足《减重手术的营养与多学科管理专家共识》中手术适应证[19]，入选标准：(1)体质量指数(body mass index，BMI)≥37 kg/m2，无合并症；(2)BMI≥32 kg/m2，至少合并1个肥胖相关疾病，包括2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、肥胖低通气综合征(obesity-hypoventilation syndrome，OHS)、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、哮喘、严重尿失禁、严重关节炎或严重影响生活质量；(3)BMI 28～32 kg/m2，合并严重的T2DM或代谢综合征。排除标准：未完成随访。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

手术方法患者取“大”字仰卧、头高脚低位，建立气腹，腹腔镜器械探查。完全游离胃底及胃大弯，使用36Fr的球囊胃管作为胃内支撑，在距离幽门约4 cm处切开胃窦，向上切割闭合至His角，完全切除胃底并完整保留贲门，构建容积为60～80ml的袖状胃囊。取出标本，检查残胃闭合处无明显张力、腹腔无明显活动性出血，关腹。

数据采集采集患者的年龄、性别、身高、体质量、BMI、腰围、全身脂肪体积、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、中性粒细胞(neutrophil，NEUT)、淋巴细胞(lymphocyte，LY)、单核细胞(monocyte，MONO)、白蛋白(albumin，ALB)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、胰岛素样生长因子- 1(insulin-like growth factors- 1，IGF- 1)、白细胞介素- 6(interluekin- 6，IL- 6)、中性粒细胞/淋巴细胞百分比(neutropil-lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞/单核细胞百分比(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)、小野寺预后营养指数(Onodera prognostic nutrition index，OPNI)、多余体质量减少百分比(excess weight loss percentage，EWL%)。

计算公式及判定标准胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)=FBG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5。EWL%=(术前体质量-随访体质量)/(术前体质量-理想体质量)×100%。OPNI=ALB(g/L)+5×LY(109/L)[20]。肥胖患者术前需多学科合作评估诊疗，其中全身脂肪体积由北京协和医院放射科协助测量计算[21]，减重成功的标准定义为EWL%>50%[22]。

统计学处理采用SPSS 23.0 统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用非参数检验；通过RankedSpearman相关系数建立每个预测指标与减重效果之间的相关性，使用Logistic二元回归模型进行多因素分析，以确定减重效果的独立影响因素；通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)计算Youden指数，得到具有最佳敏感度及特异度组合的cutoff值，作为高低组的分界值；以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况最终纳入肥胖患者64例，其中，男25例，女39例，平均年龄(28.0±6.7)岁(18～47岁)(n=64)，平均体质量(131.90±33.60)kg(86.0～237.0kg)(n=64)，平均BMI(44.93±10.11)kg/m2(31.4～82.0kg/m2)(n=64)；平均NEUT(5.09±1.44)×109/L(2.63～8.89)×109/L(n=64)，平均LY(2.24±0.68)×109/L(0.31～4.09)×109/L(n=64)，平均MONO(0.42±0.13)×109/L(0.17～0.85)×109/L(n=64)，平均LMR5.60±1.76(1.00～10.88)(n=64)，平均ALB(43.6±3.6)g/L(35～52 g/L)(n=63)，平均IGF- 1(178.6±81.2)ng/ml(29～464 ng/ml)(n=53)，平均IL- 6(3.5±2.1)pg/ml(2.0～11.7 pg/ml)(n=23)；中位腰围123.0(112.0，140.2)cm(n=64)，中位全身脂肪体积60.1(49.5，67.7)L(n=23)，中位FBG 5.7(5.0，6.8)mmol/L(n=61)，中位FINS 39.15(26.56，55.41)μU/ml(n=61)，中位HOMA-IR 9.44(6.97，14.28)(n=61)，中位NLR 2.16(1.72，2.84)(n=64)，中位OPNI 54.50(52.05，58.20)(n=63)，中位hsCRP 9.38(4.59，16.76)mg/L(n=64)。

体质量变化情况术后3个月，患者的平均体质量从术前的(131.90±33.60)kg，明显下降至(106.16±27.40)kg(t=11.286，P=0.000)，平均EWL%为(43.53±21.16)%；术后6个月明显降至(96.47±25.03)kg(t=14.352，P=0.000)，平均EWL%为(61.56±26.38)%；术后1年明显降至(91.63±25.15)kg(t=10.270，P=0.000)，平均EWL%为(72.59±28.21)%。

hsCRP和HOMA-IR变化情况术后6个月，患者的中位hsCRP由术前的9.38(4.59，16.76)mg/L，明显降至2.48(0.66，4.20)mg/L(z=-5.000，P=0.000)。术后1年，患者的中位HOMA-IR值由术前的9.44(6.97，14.28)，明显降至2.99(2.03，5.25)(z=-5.212，P=0.000)。

临床指标对术后早期减重效果的预测作用相关性分析结果显示，患者术前的BMI(P= 0.000，P=0.000，P=0.000)、腰围(P=0.000，P=0.000，P=0.000)、全身脂肪体积(P= 0.000，P=0.006，P=0.003)、HOMA-IR(P=0.000，P=0.000，P=0.002)和hsCRP(P=0.004，P=0.002，P=0.025)与患者术后3、6个月及1年的EWL%呈显著负相关，术后6个月的hsCRP与术后1年的EWL%呈显著负相关(P=0.029)(表1)。

以截至随访结束日期时EWL%>50者判定为减重成功，对BMI、腰围、hsCRP、HOMA进行Logistic二元回归分析结果发现，腰围是早期减重效果的独立预测因素(P=0.018)(表2)。

根据患者术后1年减重成功与否(EWL%是否>50%)绘制腰围的ROC曲线，结果显示，腰围142.5 cm为最佳截断值时，Youden指数为最大值，敏感度80%，特异度87%(图1)。根据该值将患者分为高腰围组(>142.5cm)与低腰围组(<142.5 cm)，结果显示，低腰围组与高腰围组术前BMI(t=-0.064，P=0.000)、hsCRP(z=-3.510，P=0.000)、HOMA-IR(z=-3.232，P=0.001)差异有统计学意义；低腰围组患者术后3个月(t=6.677，P=0.000)、6个月(t=6.157，P=0.000)和1年(t=4.006，P=0.000)的EWL%明显高于高腰围组；术后6个月的hsCRP明显低于高腰围组(z=-3.510，P=0.000)；术后1年的HOMA-IR与高腰围组差异无统计学意义(z=-0.821，P=0.412)(表3)。

表1 临床指标与术后3、6个月及1年减重效果的相关性Table 1 Correlations between clinical factors and weight loss 3，6，and 12 months after surgery

BMI：体质量指数；hsCRP：超敏C反应蛋白；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；IGF- 1：胰岛素样生长因子- 1；IL- 6：白细胞介素- 6；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞百分比；LMR：淋巴细胞/单核细胞百分比；OPNI：小野寺预后营养指数

BMI：body mass index；hsCRP：hypersensitive C-reactive protein；HOMA-IR：homeostatic model assessment for insulin resistance；IGF- 1：insulin-like growth factors- 1；IL- 6：interluekin- 6；NLR：neutropil lymphocyte ratio；LMR：lymphocyte monocyte ratio；OPNI：Onodera prognostic nutrition index

表2 Logistic二元回归分析Table 2 Logistic binary regression analysis

讨论

肥胖症与多种代谢性疾病密切相关，减重手术不仅可以达到长期的减重效果，还可以改善肥胖相关代谢疾病，延长寿命，提高生活质量[23]。2003年，Gagner等[24]开始了LSG的探索。2013年，美国代谢及减重外科协会把LSG 列为一种推荐的独立术式[25]，2014年，中国医师协会肥胖和糖尿病外科医师委员会发布的指南中也将其作为单独术式推荐[26]。近几年，全球LSG比例逐渐增高，已从2010年的9.3%上升至2014年的58.2%，是目前选择最多的术式之一[27]。本研究主要针对需手术治疗的肥胖症患者，围绕机体炎症、胰岛素抵抗变化情况，探讨了LSG术后早期减重效果的预测因素。

肥胖的核心是机体的持续慢性炎症状态，而脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官，正是体内诸多变化的根源。1993 年，Hotamisligil等[28]首次提出脂肪细胞能够分泌促炎性因子肿瘤坏死因子-α引起胰岛素抵抗。随后有研究表明，内脏脂肪细胞可以表达和分泌细胞因子，通过自分泌、旁分泌或远距分泌的方式参与局部或系统的代谢及炎症反应，并诱导血液中的炎症细胞进入脂肪组织，促进炎症反应的不断增幅和长期化，形成恶性循环状态[29- 32]。C-反应蛋白是临床常用炎症指标，已有研究证明C-反应蛋白在严重肥胖患者中升高，在体质量减轻期间减少[33- 35]。是肥胖患者常见临床表现之一，IGF- 1对胰岛素敏感性有促进作用，在胰岛素抵抗、糖尿病或肥胖个体中水平明显下降[36- 38]。腰围是临床中简单易测的常见基本指标，与肥胖密切相关。Njuieyon 等[39]发现高腰围是儿童严重

图1腰围ROC曲线

Fig1ROC curve of waist circumference

肥胖的预测因素，Hou等[40]证明腰围与糖尿病的相关性大于BMI，Wahrenberg等[41]研究显示腰围是胰岛素敏感性的良好预测指标，同样Andersson等[42]与Wahrenberg等[41]研究发现，腰围与胰岛素抵抗显著相关，腰围<100 cm时能够逆转胰岛素抵抗的发生。本研究结果显示结果，肥胖患者术前BMI、腰围、全身脂肪体积、hsCRP、HOMA-IR与术后3、6个月及1年的减重效果呈显著负相关。进一步分析结果显示，只有腰围是影响术后早期减重效果的独立预测因素，低腰围组患者的EWL%更大，术后hsCRP也明显更低。此外本研究还显示，术后6个月的hsCRP与术后1年减重效果呈显著负相关，说明术后早期炎症状态改善情况与远期减重效果相关，提示我们术后仍需定期监测炎症指标，从而有助于远期达到更理想的减重效果。但是，本研究中并未看到IGF- 1与减重效果及胰岛素抵抗的相关性，可能是样本量较小所致，今后将进一步增加样本量以明确二者之间关系。

LMR、OPNI、NLR是一系列能综合反映机体营养、免疫、炎症状态的指标，其与肿瘤的关系是近些年的研究热点[43- 45]，而肥胖也与多种肿瘤的发生发展相关。本研究评估了LMR、OPNI、NLR与肥胖及减重效果的关系，结果未发现相关性。此外，本研究结果显示，IL- 6与减重效果无显著相关，与Sindhu等[46]研究结果不同。推测其原因可能是本研究样本量较少，随访时间不长，不足以产生统计学差异，另一方面也可能因为炎症系统过于复杂，不同器官、细胞、炎症因子之间有复杂通路进行相互调节，无法用单一一种炎症因子或简单的复合指标进行预测，在今后的研究中可采用炎症评分系统[47]，全面评估机体炎症状态，进一步发掘相关性。

本研究存在以下局限性：(1)为回顾性研究，患者的选择偏倚对结果有一定影响，减重效果好的患者随诊频繁、规律，资料全面，会造成选择偏倚；(2)样本量较小，随访过程中有数据缺失，一些近期手术的患者尚未达到1年的随访；(3)限制性手术的最大减重效果及最佳糖尿病缓解效果常在术后2～3年，本研究中1年的随访期较短。