Graves病并发高钙血症的危险因素分析

卢慧，孙玮，高冠起

(1青岛大学第十一临床医学院 临沂市人民医院，山东临沂276000；2滨州医学院)

甲状腺功能亢进症(甲亢)的病因很多，其中弥漫性毒性甲状腺肿即Graves病是甲亢最常见的病因。研究显示，部分甲亢患者可合并高钙血症，无症状高钙血症发生率高达20%，其中Graves病患者占73%[1，2]。Graves病导致高钙血症的机制尚未完全阐明，目前研究认为最主要的机制是由于过量的甲状腺激素促进骨代谢，加速骨转换，增加成骨细胞和破骨细胞活性，其中破骨细胞骨吸收超过成骨细胞骨形成，导致骨质丢失，最终引起血钙水平升高[3～5]。早期研究发现，甲状腺激素水平与高钙血症严重程度呈正相关，且这种线性相关性在>60岁患者中更为明显[6]。目前关于Graves病并发高钙血症危险因素的研究较少。本研究回顾性分析468例Graves病患者的临床资料，探讨Graves病并发高钙血症的危险因素，为高钙血症的早期预测与及时治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年1月～2018年4月在临沂市人民医院住院的468例Graves病患者，男98例、女370例，年龄(43.75±14.47)岁。均符合中华医学会内分泌学会2007年发布的《中国甲状腺疾病诊治指南》中的诊断标准。排除其他引起甲状腺毒症的疾病，如桥本甲状腺炎、高功能甲状腺瘤和亚急性甲状腺炎等；其他引起高钙血症的疾病，如甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤、维生素D中毒、结节病等。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 资料收集方法 ①临床资料：包括性别、年龄；②甲状腺功能检查：采集患者外周静脉血，采用化学发光法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)；③生化指标：采用偶氮砷Ⅲ法检测血钙，磷钼酸盐法检测血磷(P)，二甲苯胺蓝法检测血镁(Mg)，双缩脲法检测总蛋白(TP)，溴甲酚绿法检测白蛋白(ALB)，NPP底物-AMP缓冲液法检测碱性磷酸酶(ALP)；④全段甲状旁腺激素(iPTH)、25-羟基维生素D[25(OH)D]：采用电化学发光法。

1.3 高钙血症的诊断标准 以40 g/L为标准ALB值，当ALB<40 g/L时对血钙进行校正，校正血钙(mmol/L)=校正前血钙(mmol/L)-0.025×ALB(g/L)+1.0(mmol/L)。校正后的血钙按照临沂市人民医院检验科检测的正常血钙参考区间2.03～2.54 mmol/L判定，>2.54 mmol/L为高钙血症，≤2.54 mmo/L为正常。

2 结果

2.1 高钙血症的发生情况 血钙校正后确诊高钙血症83例，高钙血症发生率为17.74%。根据血钙水平将患者分为高钙组83例和正常组385例，两组血钙水平分别为(2.64±0.10)、(2.40±0.08)mmol/L。

2.2 Graves病并发高钙血症的影响因素分析 高钙组男17例、女66例，年龄(43.70±14.22)岁；正常组男81例、女304例，年龄(44.00±15.66)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。高钙组血清FT3、FT4、P水平高于正常组，iPTH、Mg水平低于正常组(P均<0.05)。见表1。将上述有统计学意义的指标纳入多因素分析，结果显示，FT3、iPTH、P、Mg是发生高钙血症的影响因素(P<0.05或<0.01)。由于iPTH、P、Mg这3个指标和血钙水平能够相互协调，血钙水平升高可引起上述3个指标的改变，因此排除iPTH、P、Mg，FT3是Graves病发生高钙血症的独立危险因素。见表2。

表1 高钙组与正常组临床资料比较

表2 Graves病并发高钙血症影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3 FT3对Graves病并发高钙血症的预测价值 应用ROC曲线计算FT3的AUC为0.688(95%CI为0.632～0.745，P<0.01)，最佳界值为24.345 pmol/L，FT3诊断高钙血症的敏感度为79.5%，特异度为51.4%。见图1。

图1 FT3预测高钙血症的ROC曲线

3 讨论

由于Graves病患者肠蠕动亢进、容易腹泻，肠道钙吸收减少，导致血钙丢失增多；此外血钙升高可抑制抗利尿激素和甲状旁腺激素(PTH)分泌，并通过与髓袢上的钙敏感受体相互作用，促进肾小管对钙的排泄；同时由于PTH分泌减少，以及过量甲状腺激素干扰维生素D的代谢，抑制1,25-二羟基维生素D[1,25-(OH)2D]合成，导致肠道对钙的吸收减少；因此Graves病并发高钙血症患者的血钙水平多表现为轻中度升高，很少超过3.0 mmol/L，通常无症状[7]。

高钙血症实际是指血清离子钙浓度异常升高，但临床测定的是总钙，包括离子钙和结合钙，并不能完全反映机体钙的生理活性。血液循环中最主要的钙结合蛋白是ALB，它可明显影响血钙浓度，因此当ALB水平异常时需校正血钙。对血钙进行校正可发现一些潜在的高钙血症患者，以便早期采取措施防治高钙血症的危害。本研究结果显示，Graves病患者校正血钙后，高钙血症的发生率为17.74%，血钙水平为(2.64±0.10)mmol/L。

PTH、1,25-(OH)2D、降钙素是调节血钙的主要激素。1,25-(OH)2D通过促进小肠黏膜对钙的吸收，促进肾小管对钙的重吸收，增强PTH对骨的作用，增加骨细胞活性，其中以破骨细胞活性增加为主，促进骨对钙的重吸收等作用引起血钙升高[8]。研究显示，维生素D缺乏可能与Graves病的发病有关，Graves病患者维生素D缺乏的发生率较正常人高[8～10]。本研究468例患者中405例25(OH)D水平低于正常值，占总体86.54%，但高钙组25(OH)D水平与正常组比较差异无统计学意义，这可能与血清25(OH)D受性别、年龄、种族、地域环境、季节、日照时间等因素影响有关。PTH可通过活化维生素D3间接促进肠道对钙离子的吸收，促进骨溶解和远端肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，引起血钙增加和血P下降。所以当血钙浓度升高时，PTH分泌受抑制，进而导致血P升高，另外血钙浓度升高还会导致肾脏对Mg的重吸收能力下降，尿Mg排泄增加，血Mg降低[11]。本研究结果显示，高钙组血清iPTH、Mg低于正常组，P高于正常组，提示iPTH、P、Mg与高钙血症具有相关性。

甲状腺激素包括甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)，其中T4是由甲状腺分泌，而大多数T3是由外周组织T4脱碘转变而成。尽管血液循环中FT4浓度是FT3的4倍，但是T3具有更高的生物活性，因此在外周组织中T4需要转化为T3才能发挥其生物效应[12]。T3可直接或间接作用于骨细胞，刺激骨形成和骨吸收，其作用是由T3核受体(TRs)介导[12]。T3与受体结合后可刺激成骨细胞增殖、分化和凋亡，并增加骨钙素(OC)、Ⅰ型胶原、ALP及胰岛素样生长因子1(IGF-1)及其受体的表达[9]。研究显示，破骨细胞可表达甲状腺激素核受体，但T3对破骨细胞的影响是源于对破骨细胞的直接作用，还是源于T3通过增加成骨细胞膜上破骨细胞分化因子如IL-6的表达，进而增加核因子κB受体活化因子配基(RANKL)的mRNA在成骨细胞上的表达，通过与核因子κB受体活化因子(RANK)相互作用，促进单核细胞前体细胞谱系向破骨细胞谱系分化，促进骨原细胞发育成熟，诱导形成破骨细胞，进而间接增加破骨细胞活性，目前仍不清楚。此外，T3与PTH以协同作用的方式起作用，T3通过调节PTH/甲状旁腺激素相关蛋白(PTHr)受体的表达来增强成骨细胞对PTH的反应。有研究发现，血清FT3、FT4水平与血钙呈正相关[13]。本研究结果显示，高钙组血清FT3、FT4水平较正常组升高;多因素Logistic回归分析显示，FT3是Graves病甲亢并发高钙血症的独立危险因素。这表明高钙血症的严重程度与FT3水平相关，FT3水平越高，越容易导致血钙升高。ROC曲线分析显示，FT3预测高钙血症的最佳界值为24.345 pmol/L。本研究未发现FT4是Graves病并发高钙血症的独立危险因素，考虑一是可能由于FT4并非直接作用于骨细胞，而是需转化为FT3发挥作用；二是本研究虽然采取了严格的纳入和排除标准，但未检测T3、T4水平，且由于是横断面研究，研究对象来源局限，存在选择偏倚，样本量较少，研究结果还需进一步验证。Graves病患者的破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成在高位运行，是高转换型骨代谢紊乱，反映成骨细胞骨吸收和破骨细胞骨形成活性的指标如OC、Ⅰ型前胶原氨基末端前肽、Ⅰ型胶原羧基端肽、尿钙/肌酐等较正常人是增高的[14，15]。但本研究由于条件限制未常规检测上述指标，未能验证上述指标和甲状腺激素之间的关系，所以还需要进行大规模的前瞻性研究来进一步验证以上结果。

综上所述，Graves病并发高钙血症的独立危险因素为FT3，在临床工作中，对于血清FT3水平较高的患者特别是FT3>24.345 pmol/L时，应注意监测血钙，并积极治疗甲亢，预防高钙血症的发生。