下肢动脉硬化闭塞症减容治疗现状及问题

韩伟强 综述 栾景源

(北京大学国际医院介入血管外科，北京 100029)

下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans，ASO)是因动脉内膜下、中层形成斑块引起管腔狭窄，导致下肢缺血、坏疽的一类疾病[1]，多应用球囊扩张、支架植入术治疗，通过球囊对斑块原形态的破坏、支架的挤压、贴附作用，扩大有效管腔容积，改善供血[2]。但对钙化严重或呈偏心性分布的斑块，球囊扩张会使斑块破裂、壁内移位，后期可发生斑块回缩；植入支架无法避免支架内再狭窄、闭塞等相关并发症，增加后续治疗难度。此外，髋、膝关节等部位支架更易变形或断裂，存在急性动脉闭塞风险[3]。

近年来，减容治疗越来越多地用于治疗ASO。相较球囊扩张、支架植入，减容治疗有以下优点：①机械性去除斑块，增大自然管腔，恢复通畅；②避免斑块回缩，降低夹层发生率，降低支架植入率[4]；③破坏斑块表面的钙化屏障，有利于后续药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)的药物渗透，进一步抑制内膜增生进程，降低术后再狭窄风险。本文针对ASO减容治疗的现状及问题进行综述。

1 减容治疗的分类

依据减容目标的不同，减容治疗装置主要分两类：①血栓清除装置，通过溶栓、抽吸或机械取栓等方式，恢复病变血管通畅，包括Angiojet、Roterax、Aspirex等，多用于下肢深静脉血栓、血液透析通路再狭窄、急性动脉栓塞等疾病的治疗；②以去除斑块为主的装置，包括定向切除装置、旋磨切除装置、轨道切除装置、激光消融装置。此外，慢性动脉完全闭塞(chronic total occlusion，CTO)再通装置也有应用。

定向切除装置(directional atherectomy device)：由特定导管和驱动机器组成，导管远端内置旋转式刀片，可定位、定向切除斑块，切下的组织存于导管头端内。定向切除装置主要包括SilverHawk、TurboHawk、HawkOne、Pantheris等，其中前三者的斑块切除深度不可调，而后者可调。

旋磨切除装置(rotational plaque removal)：通过旋磨作用去除斑块，切除导管的尖端由2个互相重叠、带有侧孔的内外金属圆筒共同构成1个旋转头，外筒前端有多个切面，当驱动时，可旋转削磨斑块，削磨下来的组织经圆筒侧孔被吸入收集袋中。此类装置的斑块切除深度不可调，减容效果取决于钻头直径。临床上常见的有Pathway、Jetstream、Rotarex等。

轨道切除装置(orbital atherectomy device)：与旋磨装置相似，旋转头装有金刚石冠，与高速旋转轴相连，减容效果取决于转速的增加，转速越快，效果越好。该装置主要为Diamondback 360°，斑块切除深度可调。

激光消融装置(excimer laser atherectomy device)：准分子激光在组织(如新鲜血栓、脂类物质、增生内膜等)中吸收较好，激光被血栓或斑块吸收，引起组织蛋白质、核酸破坏，局部产生蒸汽气泡，气泡的迅速膨胀和收缩导致斑块瓦解，进而达到减容效果。以Spectranetics公司旗下的品牌如Turbo-Elite、Turbo-Tandem激光射频导管等较多见。此类装置的减容效果取决于导管直径。

2 各种减容装置的效果

2.1 定向斑块切除术

Zeller等[5]2006年报道的单中心注册研究中，应用SilverHawk治疗84例100处股腘动脉病变(新发或再狭窄病变，Rutherford分级2～5级)，其中59%在术中辅以球囊扩张成形(percutanous transluminal angioplasty，PTA)，仅6%的病变植入支架，技术成功率为86%，辅助治疗后手术成功率为100%，术后1年通畅率为84%，且踝肱指数较术前改善。同年发表的TALON多中心注册研究[6]中，601例(748处股腘、膝下动脉病变，Rutherford分级≥4级)行SilverHawk治疗，手术成功率达97.6%，补救支架率仅6.3%，术后1年靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)率为20%。2014年DEFINITIVE LE多中心注册研究[7]使用SilverHawk治疗800例下肢动脉病变(655处股腘动脉病变，145处膝下段病变)，补救支架植入率为3.2%，远端栓塞发生率为3.8%，术后1年一期通畅率为78%。DEFINITIVE Ca++多中心注册研究[8]应用SilverHawk或TurboHawk结合远端栓塞保护装置治疗168处中重度钙化的股腘动脉病变，残余狭窄<50%者达92.0%，30天内主要不良事件(major adverse events，MAE，包含死亡、心肌梗死、夹层、穿孔、栓塞、TLR)发生率为6.9%。

RCT研究方面，2011年Shammas等[9]比较SilverHawk与PTA的疗效，58例股腘动脉病变患者随机分组，2组均使用远端栓塞保护装置，二者相比，SilverHawk组的远端栓塞率高(64.7% vs. 0%)，而补救支架植入率低(27.6% vs. 62.1%)；术后1年SilverHawk组和PTA组的TLR率无统计学差异(11.1% vs. 16.7%)。2017年发表的DEFINITIVE AR多中心注册研究[10]将102例股腘动脉病变按1∶1随机分配至DCB联合SilverHawk或TurboHawk组和单纯DCB组，前者并发症发生率更低(夹层2% vs. 19%)，1年通畅率更高(82.4% vs. 71.8%)。

目前关于其他定向减容装置的报道较少。Werner-Gibbings等[11]报道TurboHawk治疗48例膝下动脉病变，技术成功率为98%，1年通畅率为58.9%，辅助通畅率为74.6%。Bracale等[12]的小样本前瞻性研究中，18例成功接受TurboHawk治疗的股腘动脉患者均出现踝肱指数改善。VISION研究[13]应用Pantheris导管治疗198处股腘动脉病变，治疗成功率为97.0%，5.1%植入补救支架，术后6个月TLR率为6.4%。新一代的HawkOne治疗相关文献仅见个案报告，尚无大样本研究。

国内的定向斑块切除研究多为个案报告或小样本研究。谷涌泉等[14]对9例膝下动脉病变伴糖尿病足破溃行SilverHawk治疗，溃疡伤口愈合；对2例下肢动脉严重钙化行TurboHawk治疗，术后8个月无狭窄复发[15]。

2.2 旋磨斑块切除术

旋磨装置临床上多用于进行急性、亚急性动脉栓塞、下肢深静脉血栓形成或血液透析通路再狭窄的治疗，对于ASO的治疗报道较少。Zeller等[16]的一项大型多中心前瞻性研究中，172例股腘、膝下动脉病变接受Pathway PV旋切治疗，技术成功率为99%，补救支架植入率为7%，术后30天MAE发生率为1%，术后1年通畅率为61.8%，TLR发生率为26%。Mehta等[17]的回顾性研究分析167例股动脉病变接受PTA(114例)、旋磨装置(Jetstream或Pathway)联合PTA(38例)、临时支架植入(15例)术后7年的随访数据，旋磨装置联合PTA组在中期通畅率方面优于PTA组(20个月，92.3% vs. 72.0%)，但在远期通畅率方面则劣于临时支架植入组(42个月，77.0% vs. 100.0%)。

2.3 轨道斑块切除术(orbital atherectomy，OA)

OASIS研究[18]是一项前瞻性、非随机、多中心试验，旨在评估Diamondback 360°治疗慢性下肢动脉闭塞性疾病的安全性和短期疗效。试验纳入124例(201处)膝下动脉病变，手术成功率为90.1%，术后30天MAE发生率为3.2%，术后6个月症状改善率维持在78.2%，且未出现血运重建或截肢。RCT研究CALCIUM 360[19]中，50例膝下动脉病变分为OA联合PTA组和单纯PTA组，前者的补救支架植入率低(6.9% vs. 14.3%)，手术成功率高(93.1% vs. 82.4%)，且术后1年靶血管血运重建(target vessel revascularization,TVR)率也较低(6.7% vs. 20.0%)。多中心、前瞻性RCT研究COMPLIANCE 360[20]的结果亦显示，OA联合PTA较单纯PTA在补救支架植入率(5.3% vs. 77.8%)、术后1年TLR(18.8% vs. 21.7%)等方面具备一定优势。

2.4 激光斑块消融术(excimer laser atherectomy，ELA)

Laird等[21]对145例股腘、膝下动脉病变行ELA，辅助手段为PTA或支架植入，补救支架植入率为45%，手术成功(狭窄率<50%)率为86%，6个月保肢率达93%。Dave等[22]对CELLO试验中17个中心65例股腘动脉病变的前瞻性研究结果显示，补救支架植入率为23.3%，术后1年TLR率为23.1%，通畅率为54%。针对支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)的RCT研究EXCITE-ISR[23]共纳入250例股腘动脉ISR，结果显示，与单纯PTA组(81例)相比，ELA联合PTA组(169例)手术成功率较高(93.5%vs. 82.7%)，术后30天MAE发生率、6个月TLR率均较低(5.8%vs. 20.5%、26.5% vs. 48.2%)。

综上，与标准腔内治疗相比，减容治疗手术成功率高，术后近期(6个月～1年)通畅率、TLR率、TVR率有一定优势，且大大降低了补救支架的植入需求。但是，减容治疗也开始显现出一些不足和问题。

3 减容治疗的不足与问题

3.1 远端栓塞

无论哪种装置，减容治疗均对斑块进行机械性切割、粉碎，此过程必然产生大量碎屑。若不能及时、充分地将碎屑移出血管腔，一旦被血流冲到远端，必然会栓塞远端血管床。Shammas等[24]在一项单中心、前瞻性对照试验中，对40例髂动脉以下不同部位动脉完全闭塞伴中重度钙化者行SilverHawk(11例)或PTA联合支架(29例)治疗，辅助应用远端栓塞保护装置；SilverHawk组全部出现远端微栓塞，而PTA联合支架组仅为37.9%；≥2 mm微屑检出率也显著升高(90.9% vs. 27.6%，P<0.001)。WISE LE研究[25]显示，行减容治疗(包括定向减容24例，旋磨减容49例，激光减容9例，轨道减容21例)后，直径<1 mm、1～2 mm和>2 mm的组织碎屑检出率分别为98%、22%和9%。Shammas等[26]的另一项针对股腘动脉ISR治疗的回顾性分析对比定向减容和激光减容疗效，结果显示，定向减容后远端大直径(≥2 mm)栓塞率较激光减容更高(45.5% vs. 8.7%)，微栓塞则相反(36.4% vs. 65.2%)。

可见，现阶段技术水平下，减容装置无法避免大块碎屑及微栓子脱落；ASO患者的血管本已有不同程度狭窄，碎屑造成的远端栓塞更会进一步加重缺血，甚至引发截肢等严重后果。相关预防仍依赖栓塞保护装置，但会造成治疗费用增加。

3.2 内膜过度增生

有学者认为，减容治疗去除病理性增生内膜，较传统腔内治疗可减少再狭窄发生[27]；而另一部分人则持否定意见，因为减容过程造成的损伤可能会使内膜过度增生[28]。临床试验中，Brodmann等[28]观察术后动脉内膜中层厚度(intima media thickness，IMT)变化的单中心RCT结果显示，治疗股腘动脉ISR术后2个月SilverHawk组IMT明显高于单纯PTA组，至5个月时IMT达到峰值(最大IMT 0.206 mm vs. 0.145 mm，P=0.003)，6个月后开始下降。但此研究无法定量检测局部组织中的炎症因子水平，尚不能确定IMT的变化是否主因手术损伤引发。对于减容治疗后的内膜过度增生，结合DCB或许是一个有效的解决方法，希望能有更多的RCT研究加以验证。

3.3 术后通畅率下降

表1汇总了国际上有关减容治疗的大中型临床试验数据，减容治疗6个月～1年通畅率可维持在较高水平。这些试验样本量大，涵盖不同治疗方式及研究类型，具有较好的可信性,但多为单组临床试验，RCT研究相对较少。Diamantopoulos等[29]的meta分析纳入6篇对比不同减容方式[定向减容(SilverHawk)、激光减容、轨道减容等]与单纯PTA或DCB治疗股腘动脉原发病变或ISR的RCT研究，结果显示，术后9个月，减容与PTA或DCB的一期通畅率相似[51.1% vs. 60.8%，RR(相对危险比)=0.90，95%CI0.56～1.46，P=0.68，I2=69%]；对比PTA或DCB，减容治疗的近期通畅率似乎无明显提升。ISR治疗方面，激光减容的近期通畅率并不理想。PATENT研究[30](多中心、前瞻、注册研究)观察90例ELA辅以球囊或支架治疗股腘动脉ISR的疗效，术后6个月一期通畅率为64.1%，1年时则骤降至37.8%。SALVAGE研究[31]也仅获得了48%的1年通畅率。Shammas等[32]的单中心回顾性研究中，40例股腘动脉ISR患者行ELA治疗，PTA作为辅助措施，手术成功率92.5%，但术后1年TLR率达48.7%。一些文献则进行了减容治疗的对比：EXCITE-ISR试验[23]对比ELA联合PTA(169例)和单纯PTA(81例)治疗股腘动脉ISR，结果显示，虽然ELA联合PTA有较高的成功率(93.5%)，但术后6个月TVR率也有26.5%。

有关减容治疗中、远期通畅率的报道目前较少。Armstrong等[33]观察到，135例股腘动脉ISR患者接受激光减容治疗后，2年再闭塞率较PTA无明显差异(43%vs. 48%)。Minko等[34]的一项单中心前瞻性研究中，53例股浅动脉狭窄接受SilverHawk治疗，3年后通畅率仅有55%。Todd等[35]的回顾性研究对比PTA(339例)与减容装置(79例)治疗膝下病变，Kaplan-Meier分析显示PTA与减容在术后12、36个月的通畅率无显著差异(69%、55% vs. 61%、46%，P=0.158)。远期通畅率方面，Shammas等[36]对40例股腘动脉ISR患者行激光减容后随访并绘制免于TLR率的Kaplan-Meier曲线，结果显示，术后1年免于TLR率急剧下降至51.3%，之后的2～3年内免于TLR率呈缓慢下降趋势，术后5年免于TLR率逐渐降至37.5%，作者认为需至少随访3年才可确定激光减容对ISR的治疗稳定性。

综上所述，减容治疗仍存在术后近期通畅率快速下降的问题，在ISR患者中表现更为明显，这可能与减容术后血管内膜过度增生有关，单纯减容治疗并不能显著提升近期疗效；中远期通畅率方面可供参考文献较少，仍需更多数据。除此之外，减容治疗会增加远端栓塞风险，而应用栓塞保护装置可能加重患者的经济负担。其他方面，减容配套的血管鞘管径更大，损伤更明显，手术时间更长等，也是无法回避的问题。

表1 目前国际上关于减容治疗的临床试验数据汇总

4 改进与展望

目前来看，减容治疗对血栓、斑块的清除效果肯定，能获得较大的自然管腔，同时可避免斑块弹性回缩，减少夹层和支架植入率，具有极大的优势，临床上多应用定向切除装置、轨道切除装置、激光消融装置进行ASO的治疗。但其远期通畅率快速下降的问题亦不容忽视。DCB可有效抑制内膜增生，是提高远期通畅率的有效手段。谷涌泉等[37]报道3例减容系统(SilverHawk)与DCB(紫杉醇药物球囊)联合治疗，术后1个月踝肱指数较术前提升0.3～0.5。国际上已有相关大规模研究，DEFINITIVE AR研究[10]显示，SilverHawk或TurboHawk联合DCB相比单纯DCB治疗，有更高的通畅率，1年免于TLR率达93.4%。Cioppa等[38]应用TurboHawk联合DCB治疗股浅动脉严重钙化病变，术后1年通畅率可保持90%。激光减容方面，多项研究[23,32,39]显示，激光减容联合PTA治疗能有效改善1年TLR率，联合药物涂层支架可进一步降至17%[31]。而Van den Berg等[40]联合DCB后，术后18个月TLR率可低于14%。Kokkinidis等[41]对比激光减容联合DCB或PTA的效果，结果显示激光减容联合DCB可获得更低的1年TLR和再闭塞率。因此，减容治疗联合DCB可能是目前针对ASO最合理的治疗方案，但需更大样本的RCT研究结果来验证。

另一方面，2018年Katsanos等[42]的meta分析对28项RCT共4663例患者(股腘动脉病变，分为紫杉醇涂层组和对照组)进行全因死亡分析，结果显示紫杉醇暴露(剂量-时间乘积)与2年后死亡风险显著相关，提示应用紫杉醇涂层的DCB可能增加ASO患者长期死亡风险。因此，DCB的安全性亦需深入研究。