鼻咽癌放疗后放射性视神经损伤的临床研究

赵仲艳 ，徐志育 ，刘涛 ，黄仕雄 ，刘军

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是东南亚地区较为常见的恶性肿瘤，以我国广东省为最高发。由于其特殊的部位及病理特点，放射疗法是鼻咽癌首选的治疗方法，且有时是最有效的治疗方法[1]。然而，放疗会导致与鼻咽部毗邻的脑组织，尤其是颞叶受到射线破坏造成放射性脑损伤，引起脑功能障碍[2]。

放射性视神经损伤 （radiation-induced optic neuropathy，RION）是头颈部肿瘤放射治疗后出现的一种不可逆转的并发症。RION通常发生于放疗后的数月或数年，表现为突发性、无痛性、不可逆性单眼或双眼视功能障碍[3-4]。尽管RION报道已有100多年的历史，但迄今尚无有效的治疗方法逆转或终止视功能损害，给患者和护理人员带来了无限的痛苦[5]。随着放射治疗仪器和技术的改进，脑部肿瘤患者的生存期逐渐延长，然而放射治疗后的并发症也逐渐增多，其中RION越来越受到人们的关注，但在鼻咽癌患者中RION的报道不多[6-10]。本研究在2009年—2011年间对232例鼻咽癌放疗后各种放射性并发症患者进行研究时发现，有9例患者符合RION的诊断标准，遂对他们的资料进行回顾性分析，旨在总结出鼻咽癌放疗后视神经损伤的特点，以期提高认识，在临床治疗中给予重视，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2009年1月—2011年12月间诊治的鼻咽癌放疗后各种放射性并发症患者238例。他们在出院后定期门诊就诊或通过电话随访进行治疗评估。其中6例（2.5%）患者因无法取得联系而从本研究中排除。回顾性分析232例鼻咽癌放疗后并发症患者住院资料，发现有9例符合RION诊断，其中男性5例（9只眼），女性4例（8只眼），男性患者中4例双眼受累，1例单眼受累；女性患者中全部是双眼受累。年龄 41～67 岁，平均（53.5±8.39）岁。根据病例资料获取患者的病史、肿瘤病理类型及分期、临床表现、潜伏期、是否联合化疗、眼科检查、影像学检查、治疗等资料（表1）。所有患者放疗前均无视力受损。

1.2 RION诊断标准

关于RION，目前尚无统一的诊断标准，一般依据 Danesh-Meyer所给出的诊断依据[11]：（1）头颈部放射治疗史；（2）单眼或双眼先后或同时出现无痛性视力下降；（3）眼底视盘正常或出现水肿及伴出血、渗出；（4）视野缺损表现形态不一，多为象限性或颞侧偏盲及大中心暗点；（5）眼底荧光血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，FFA）表现各异，典型表现为视盘上和视网膜内毛细血管无灌注区；（6）视觉诱发电位（VEP）振幅降低，潜伏期延长甚至呈熄灭型；（7）计算机断层扫描（Computed tomography，CT）及核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）排除肿瘤复发。

1.3 RION纳入标准

（1）均为鼻咽癌患者，均接受过放射治疗；（2）放射治疗后一段时间出现无痛性、不可逆的单眼或双眼视力下降、视野缺损等视功能障碍；（3）影像学检查等排除其他可能引起视力下降的疾病。

1.4 RION排除标准

（1）肿瘤复发或转移；（2）蛛网膜炎放射后神经损伤；（3）其他可能导致视力丧失的疾病，如急性缺血性视神经病变或巨细胞动脉炎。

1.5 放疗方法及剂量

9例患者均接受了根治性治疗，采用直线加速器照射，进行常规分割照射法：1.8～2 Gy/d，每周5次，累积照射剂量59.4～70 Gy。照射野均按照《中国恶性肿瘤诊治规范》[12]进行设计，范围包括鼻咽、口咽、颈部、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦。此外，6例处于T3-T4或N2-N3的患者还接收了至少2个疗程的以铂类为基础的新辅助化疗。

1.6 视功能临床评估

视力下降程度按照标准视力法可分为失明（Blindness，B）、 光感 （Light perception，LP）、 手动（Hand movement，HM）及不同程度的视力下降。视功能障碍的严重程度依据2009年卫生部颁布的关于放射性神经系统疾病诊断标准中放射性视神经损伤的分度标准分级[13]：Ⅰ度（辨色力下降），Ⅱ度（视力模糊，辨色力丧失），Ⅲ度（视力严重减退，视野缺损伴中心视力下降，影响日常活动），Ⅳ度（失明，日常活动障碍）。

1.7 眼部影像学检查

CT检查因不能发现RION视神经或视交叉的改变而很少用于RION的诊查。MRI可以将RION与其他类型的视神经损伤区分开来而常用于检测和确诊RION。MRI检查包括常规T1加权、T2加权序列及增强扫描。本组研究中的9例患者均接受了眼部MRI检查。

1.8 眼底荧光血管造影（FFA）检查

为了更好的了解患者的眼底变化，进一步明确诊断，其中的6例患者还进行了FFA检查。

表1 9例RION患者的基本临床资料

2 结果

2.1 临床特点

本组研究中9例患者均因鼻咽癌接受放射性治疗，均表现为无先兆的单眼或双眼视力下降，甚至失明。其中6例双眼视力下降，1例为单眼视力下降，2例单眼失明合并单眼视力下降，共2只眼失明，15只眼视力下降。首发视力障碍的年龄为39～63岁，中位年龄为48.1岁。从最后一次接受放射治疗到出现视功能障碍症状的时间间隔（即RION的潜伏期）是 2～8 年，平均（5.4±0.7）年，其中 3 年内有 1 例，3～5年内有4例，超过5年有4例。出现症状后9例患者均较快发展至视力丧失或失明，时间为2～12周，平均（6.5±1.2）周。8例双眼病变者中2例单眼失明合并单眼视力下降者双眼发病的时间间隔为1～2年，余6例患者双眼先后发病时间间隔不详。所有患者在视功能恶化的过程中均未出现眼痛、眼胀等不适。

2.2 视功能临床评估结果

9例患者均接受眼科检查，均无眼球突出，无白内障，均有不同程度的视力下降，表现为单眼或双眼的视力下降（0.1～0.5）、光感、手动或全盲。按照我国职业标准之视神经损伤分度标准[13]：2例Ⅳ度，5例Ⅲ度，2例Ⅱ度。此外，8例患者还出现不同程度的视野缺损。9例患者眼底检查可见患眼视网膜血管稀疏、微动脉瘤形成、毛细血管无灌注区、视盘肿胀、视乳头旁有出血斑及棉絮样渗出物，提示存有视神经萎缩（图 1）。

2.3 影像学改变

9例患者眼眶MRI表现各异，T1加权像增强，视神经、视交叉及视束信号增强6例，视神经曲折、边缘粗糙4例，视神经明显萎缩3例（图2）。

2.4 眼底荧光血管造影（FFA）结果

其中6例患者进行了FFA检查，主要表现为视盘早期可见绒球状高荧光，随着造影时间延长，逐渐出现渗漏。在视网膜周边可见到毛细血管无灌注区，同时也可见到毛细血管扩张；视网膜动脉出现节段性狭窄，有微动脉瘤形成，在视盘周围可见到点状、舟状或火焰状出血；有时也可见到视网膜静脉串珠样改变，视神经盘明显萎缩及黄斑肿胀等改变（图 3）。

2.5 RION的治疗及转归

所有患者入院后均接受了改善循环、营养神经治疗。除上述治疗外，2例患者予以大剂量激素冲击治疗，7例患者使用甲强龙80～160 mg/d初始剂量治疗，后逐渐减量至口服，1例患者加用高压氧治疗。疗程结束后，所有患者的症状均无明显改善，甚至视力仍在进行性恶化。

图1 RION患者的眼底检查照片。可见到视神经萎缩，视网膜周边毛细血管无灌注区，视神经盘下方可见到舟状出血（h）、棉絮样渗出物（p），同时也可以看到视网膜微血管瘤（黑色箭头）（1A 右眼；1B左眼）。

图2 RION患者的典型MRI改变。视神经和视交叉的T1W1加权像增强（2B），双侧视神经走行较迂曲，边缘毛糙（2A，2B），左侧视神经明显萎缩（2A）（2A 轴位T1加权；2B 轴位T1加权强化，箭头所示视神经变化）。

图3 眼底荧光血管造影（FFA）。 可见视神经盘（o）周围因舟状出血（h）和渗出物（e）而变得模糊不清，及显著的视网膜病变特征，如毛细血管无灌注区（c）、毛细血管扩张、视网膜静脉串珠样改变，（3A 右眼；3B 左眼）。

3 讨论

RION是一种头颈部肿瘤放射治疗后严重的晚期并发症，它的发生几乎完全是医源性所致。1956年，Forrest等[14]首次描述了放射治疗后视觉通路的放射性坏死，之后一段时间很少有文献报道放疗后视神经损伤。直到1985年，Kline等[15]才第一次定义了RION，后才逐渐引起大家的关注，但临床上对鼻咽癌放疗后视神经病变的诊疗仍缺乏认识。

由于生长部位及病理类型，放射治疗是鼻咽癌首选的治疗方案。然而，放射治疗是一把双刃剑，在杀死肿瘤细胞的同时，又不可避免的导致正常组织损伤。随着放疗技术的改进和提高，鼻咽癌的5年生存率已达60%～70%[16]，随着患者生存期的延长，放疗后并发症逐渐引起大家的注意。然而关于鼻咽癌放疗后RION的研究报道较少，在本组研究中我们报道了9例典型的鼻咽癌放疗后RION患者，介绍了他们的临床特点、潜伏期、眼科检查及影像学的表现。

RION典型的临床症状表现为突发性、无痛性、不可逆性的单眼或双眼视力下降[11]。视力下降常发生于放疗后3个月～9年后，多数患者在完成放疗后3年内出现症状，其发病的高峰期是1～1.5年内[15,17-19]。本组研究9例患者的发病潜伏期是2～8年，与以往的文献报道是一致的。当患者的视神经或视交叉暴露于放射野中时，约有75%的患者会出现单眼视力下降[20]，且另一侧眼可紧跟或在随后几个月内起病[11]。在我们的9例患者中，仅有1例患者表现为单眼视力下降，其余8例均为双眼视力下降甚至失明。

RION的发生主要与靶器官的部位、放射野的大小、总放射剂量、放射治疗的次数及频率、联合化疗、存活时间、病人年龄、个体差异及肿瘤复发情况等都有关联。一个对副鼻窦和鼻腔肿瘤放疗后患者的回顾性资料分析中发现：放射剂量低于50 Gy时，无RION发生；放射剂量为50～60 Gy时发生RION的风险为5%；放射剂量为61～78 Gy时发生RION的风险达到30%[21]。Parsons等[22]认为剂量低于59 Gy很少发生RION，而在剂量超过60 Gy时，单次照射剂量对引起RION更为重要，在这些患者中，单次剂量超过1.9 Gy更有可能导致RION。然而照射剂量是根据肿瘤进行校准而非视神经。多数学者认为RION的发生呈剂量依赖性，当总照射剂量超过50 Gy，单次照射剂量大于2 Gy时RION发生几率大[23]。然而靠近视交叉附近的肿瘤，当放射剂量低至45 Gy时也可引起RION的发生，导致视力受损[17]。此外，年龄、合并糖尿病、合用化疗药物等都会增加RION发生的易感性，使患者接受低于常规放射剂量时即可出现RION[24-25]。本组研究中9例患者接受的总放疗剂量是59.4～70 Gy，单次剂量均为1.8～2 Gy，他们都处于导致视神经损伤的危险放射剂量范围内，且为保证全面覆盖肿瘤（T4期1例，T3期3例），部分患者的照射野有所扩大，因此暴露于照射野内的视神经面积增大，接受的照射剂量有所增加。除此之外，本组研究中的患者接受放疗的时间间隔较短 （1周5次），6例患者还接受了以顺铂为基础的辅助化疗，这些都增加了RION发生的风险性。

RION可具有特征性的神经影像学改变。顺磁增强剂Gd-DTPA因放射导致血脑屏障损害后，其可以进入大脑，故MRI增强扫描检查可以发现RION的损害，表现为视神经、视交叉或视束节段性的T1加权增强[26]。然而，随着病变进展，视神经萎缩，MRI增强信号可能会在3个月内逐渐消失。此外，需注意MRI对RION的诊断并非特异性的，如特发性视神经炎、视神经胶质瘤等疾病均可以表现为MRI增强扫描信号，因此需结合病史及眼科其他相关检查。在我们的9例患者中，视神经、视交叉和视束的T1W1加权像均有不同程度增强。

尽管RION已报道将近一个世纪的时间，但迄今为止还无任何有效的治疗方法来终止或逆转视功能损害[5]。由于具有抗氧化的效应，皮质类固醇常用于治疗神经系统的放射性损伤[11]，但用于治疗RION的效果不能令人满意[5]。对于放射性脑和脊髓坏死，抗凝治疗是有效的[27]，但对于RION效果尚不明确[11,27]。高压氧（hyperbaric oxygen,HBO）治疗可以给受损伤的组织提供较高浓度的氧，可以有效的治疗RION。据文献报道，在视力下降的早期，尤其在2 d内即给予HBO治疗可使视力恢复[20]，但是超过14 d后则无效[28]。本组研究中的9例患者接受了改善循环、营养神经、激素治疗，甚至1例患者接受了HBO治疗，但他们的视力损害仍进行性恶化直至全盲。

RION是一种少见的晚期放疗后并发症，在鼻咽癌患者中RION更为罕见，但其一旦发生将会导致不可逆转的视力丧失，给患者的生活毁灭性打击。目前尚无有效的方法治疗RION，关键还在于早期预防及诊断，因此今后在给鼻咽癌患者制定放射治疗计划时需进行全面的评估以防止此类并发症的出现，并对放疗病人进行定期随访，及早诊断治疗。