左西孟旦治疗右心衰竭伴肺高血压的疗效和安全性研究Δ

任 丽，梁秀利，梁 萧，田 刚，朱丹军

(1.西安交通大学医学院第一附属医院药学部，陕西 西安710061； 2.西安交通大学医学院第一附属医院心血管内科，陕西 西安 710061)

肺高血压(pulmonary hypertension，PH)是一种威胁生命的慢性疾病，其特点是进行性血管重塑造成肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)增加，最终会导致患者右心衰竭(right heart failure，RHF)和死亡[1]。目前，PH的标准疗法包括静脉应用多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、前列环素类似物、内皮素受体阻断剂或磷酸二酯酶-5抑制剂和其他有前景的新兴药物[2]。然而，RHF伴PH患者的预后仍然较差，故需找到更加有效的治疗方法来改善患者预后[3]。左西孟旦是钙增敏剂，可以通过增加肌钙蛋白C对心肌细胞中钙的敏感性，促进肌肉收缩力的改善；也能通过开放平滑肌细胞中线粒体ATP-敏感性钾通道而促进血管舒张[4]；该药是治疗急性失代偿性RHF伴心输出量降低患者的一种肌力营养素。在野百合碱诱导大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)模型中，左西孟旦可显著改善模型大鼠的RHF[5]。临床研究结果表明，左西孟旦能抑制肺血管重塑，具有抗增殖和抗炎作用，也可改善PH患者的右心室-肺动脉耦合[6]。本研究探讨了左西孟旦治疗RHF伴PH的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年1月至2018年6月西安交通大学医学院第一附属医院收治的RHF伴PH患者136例。纳入标准：(1)符合2010年《中国肺高血压诊治指南》中规定的PH诊断标准；(2)符合2012年中华医学会心血管病血分会《右心衰竭诊断和治疗中国专家共识》中规定的RHF诊断标准；(3)年龄18～75岁；(4)PAH患者符合PAH的血液动力学标准，包括平均肺动脉压≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均肺动脉楔压(PAWP)≤15 mm Hg及PVR≥3 Wood单位；(5)患者基线治疗包括口服稳定剂量抗凝剂、地高辛、利尿剂或补充氧气，所有患者接受稳定剂量的PAH靶向药物治疗；(6)在应用左西孟旦前2周内，未经肠胃外应用抗RHF药物；(7)世界卫生组织心功能分级(world health organization functional class，WHO-FC)Ⅲ—Ⅳ级，伴有水肿、呼吸困难，血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)≥1 000 pg/ml。排除标准：(1)WHO-FC分级Ⅰ或Ⅱ级者；(2)室性心动过速和心室颤动等恶性心律失常者；(3)电解质紊乱和严重肝肾功能不全者；(4)收缩压(SBP)≤80 mm Hg和(或)舒张压(DBP)≤50 mm Hg，心率(HR)≥180次/min或≤50次/min而无需起搏器者；(5)存在任何可能会显著加重RHF或缩短预期寿命的非心脏疾病者。本研究经过医院伦理委员会的批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组68例。两组患者的基线资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者患者的基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information of between two groups

1.2 方法

对照组患者采用常规治疗，给予支气管舒张剂、小剂量强心剂，进行利尿、祛痰、改善通气及持续低流量吸氧等治疗。观察组患者在对照组治疗基础上加用左西孟旦注射液(规格：5 ml∶12.5 mg)，起始剂量0.05 μg/(kg·min)，并以0.10或0.20 μg/(kg·min)的剂量持续静脉滴注，直到达到总剂量12.5 mg。根据患者的临床状况决定左西孟旦注射液的维持剂量；如果患者发生心动过速或低血压则减少剂量，如仍未改善则停止用药；只有患者存在明显低血压(SBP<80 mm Hg)时，才给予多巴胺；如果初始维持剂量耐受良好，并希望获得更大的血流动力学效应，则可以考虑增加剂量。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察两组患者治疗前后的WHO-FC、博格呼吸困难评分、6分钟步行试验(6-MWT)距离、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]、HR、生化指标[血红蛋白(Hb)、白细胞计数、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)和NT-proBNP]水平、动脉血气分析指标[血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)和血氧饱和度(SaO2)]水平、超声心动图指标[右心房横径(RATD)、右心房收缩末左右径(RASD)、右心室舒张末期横径(RVEDTD)、右心室舒张末期内径(RVEDSD)、肺动脉收缩压(PASP)、肺动脉直径(PAd)、收缩期偏心指数(ENDSEI)、三尖瓣环位移(TAPSE)、左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心室收缩末期内径(LVESD)]水平及用药安全性。对患者进行30 d的电话随访，记录患者严重不良事件，包括死亡或再入院情况。根据严重不良事件的发生率、实验室指标异常、临床显著性低血压或心律失常的发展来判断临床安全性。临床显著性低血压定义为症状性低血压或SBP无症状下降>10 mm Hg。严重心律失常定义为不耐受的心律失常，比如室上性心动过速或新发期前收缩。

1.4 统计学方法

2 结果

观察组1例患者因低血压风险加用多巴胺，23例患者(占33.8%)的左西孟旦维持剂量为0.05 μg/(kg·min)，45例患者(占66.2%)的维持剂量为0.10 μg/(kg·min)，所有患者都成功完成了目标剂量。至治疗第7日，两组患者的治疗方案无变化，住院期间无患者病情恶化。

2.1 两组患者治疗前后WHO-FC情况比较

治疗后，观察组WHO-FC Ⅲ级患者所占比例明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后WHO-FC情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of WHO-FC between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后博格呼吸困难评分比较

治疗前，观察组患者的博格呼吸困难评分为5.0(4.0，6.0)分，对照组为5.0(3.0，6.0)分，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的博格呼吸困难评分为3.0(2.0，3.0)分，对照组为4.0(2.0，4.0)分，两组患者均较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后6-MWD距离、SDP、DBP及HR水平比较

治疗后，观察组患者6-MWD距离明显优于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组患者SDP、DBP及HR水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后6-MWD距离、SDP、DBP及HR水平比较Tab 3 Comparison of 6-MWD distance, SDP, DBP and HR levels between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后生化指标水平比较

治疗后，观察组患者TBIL、DBIL、SCr、BUN及NT-proBNP水平明显低于治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)；而两组患者Hb、白细胞计数、血小板计数、ALT及AST水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗前后血气分析指标水平比较

治疗后，观察组患者PaCO2水平明显低于治疗前及对照组治疗后，PaO2、SaO2水平明显高于治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6 超声心动图指标比较

治疗后，两组患者右心的体积有不同程度缩小；观察组患者RATD、ENDSEI水平明显低于治疗前及对照组治疗后，LVEDD、LVESD及TAPSE水平明显高于治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.7 两组患者不良反应发生情况比较

整个研究期间，尽管观察组患者治疗后DBP水平明显降低，但所有患者对左西孟旦耐受良好。仅1例患者因低血压需要应用多巴胺，1例患者出院后发展为室上性心动过速，其他患者未发生心血管事件，且Hb水平未显著降低。随访30 d，观察组1例、对照组2例WHO-FC Ⅳ级特发性肺动脉高压患者出院后死亡，其余PH患者未因RHF再入院。

3 讨论

本研究采用单中心、前瞻性的随机对照评价左西孟旦治疗RHF伴PH的疗效和安全性。结果显示，治疗后，观察组WHO-FC分级Ⅲ级患者所占比例明显高于对照组；观察组患者的博格呼吸困难评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者6-MWD距离明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组患者SDP、DBP及HR水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者PaCO2水平明显低于对照组，PaO2、SaO2水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组1例、对照组2例WHO-FC Ⅳ级特发性肺动脉高压患者出院后死亡，其余PH患者未因RHF再入院。

表4 两组患者治疗前后生化指标水平比较Tab 4 Comparison of biochemical criterion between two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血气分析指标水平比较Tab 5 Comparison of blood-gas indices between two groups before and after treatment

表6 两组患者治疗前后超声心动图指标水平比较Tab 6 Comparison of indices of ultrasonic cardiogram between two groups before and after treatment

左西孟旦是新型钙离子增敏剂，可稳定心肌纤维蛋白的空间构型，增加心肌收缩力。其优点是不影响心脏舒张功能、不引起心率失常和不增加心肌氧耗。该药能激活ATP敏感的钙通道，具有改善心肌缺血和扩张血管的作用，可降低PVR、提高心排血量、改善血管内皮功能及提高局部血液供应[7-8]。动物试验结果表明，左心孟旦能提高右心室心肌收缩力，降低右心室后负荷，其治疗作用优于多巴酚丁胺[9]。

临床研究结果表明，左西孟旦可显著降低患者的NT-proBNP水平。在给予左西孟旦24～48 h后，患者NT-proBNP水平会显著降低[10-11]。由于左西孟旦活性代谢产物的长期血液动力学作用，其疗效可持续约7 d。虽然在停止滴注后左西孟旦药物浓度会迅速降低，但其代谢产物(OR-1855和OR-1896)的半衰期为78～89 h，明显长于母体化合物的半衰期，所以药物作用消除缓慢[12]。

RHF的主要临床特点是代偿性血流动力学改变，包括水钠潴留、血管收缩及神经激素刺激。因PH导致RHF的患者通常会发展为肝肾充血，TBIL、DBIL、SCr和BUN水平升高。本研究结果显示，治疗后，观察组患者TBIL、DBIL、SCr、BUN及NT-proBNP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而两组患者Hb、白细胞计数、血小板计数、ALT及AST水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。

本研究超声心动图结果显示，给予左西孟旦后，严重RHF患者的心脏功能改善，观察组患者RATD、ENDSEI水平明显低于对照组，LVEDD、LVESD及TAPSE水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。左西孟旦能够显著改善患者的心输出量和肺动脉楔压；在较大剂量时，该药还具有磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂作用；此外，其还能激活线粒体中的ATP敏感性钾通道，这一效应在保护心肌和潜在的其他细胞免受缺血/再灌注损伤和可能的其他损伤方面发挥了关键作用[13]。尽管本研究中患者PASP水平较治疗前降低程度并不显著，但随着心包积液的改善，因右心室扩大而导致的左心室受压症状明显缓解。严重RHF伴PH患者应用左西孟旦的耐受性良好。此前的研究中，左西孟旦的给药方法为首先在10 min内给予左心力衰竭患者12 μg/kg的负荷剂量，然后以0.1 μg/(kg·min)剂量连续滴注[14]。SURVIVE试验报告的低血压和心律失常可能与左西孟旦的较大剂量有关[15]，PH伴严重RHF患者通常有低血压。本研究治疗方案中，左西孟旦以初始剂量给药，通过连续静脉滴注0.1或0.2 μg/(kg·min)来增加剂量，直到总剂量为12.5 mg。实际工作中，由于担心较大剂量左西孟旦会导致低血压发生，所有患者接受的最大剂量均为0.1 μg/(kg·min)。而本研究中，仅1例患者接受多巴胺治疗，表明PH患者可能对左西孟旦连续较慢输注[0.05～0.10 μg/(kg·min)]的耐受性更好。

综上所述，左西孟旦能有效改善RHF伴PH患者的临床症状，且耐受良好。