糖皮质激素联合脑脊液引流术、抗真菌治疗伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎的临床研究

邓星海 许飞龙 刘新华 宋清宇 徐晓鹏

【摘要】目的 觀察糖皮质激素（激素）联合脑脊液引流术、抗真菌治疗伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎的临床疗效。方法 选择50例伴颅内高压的艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者，按意愿分为观察组和对照组，每组各25例患者，对照组采取抗真菌治疗及脑脊液引流术，观察组在对照组基础上加用激素治疗。比较2组治疗后的症状改善、脑脊液隐球菌转阴情况及脑脊液细胞学检查结果。结果 2组患者的临床疗效比较差异无统计学意义（P> 0.05）。治疗后，2组患者的临床症状均有改善，其中观察组患者的发热、头痛、恶心呕吐、抽搐等发生率均低于对照组（P均< 0.05）。观察组脑脊液隐球菌转阴率高于对照组，脑脊液隐球菌转阴时间短于对照组（P均< 0.05）。治疗后，2组患者的脑脊液压力、白细胞、蛋白水平均比治疗前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治疗前升高（P均< 0.05），且观察组的脑脊液压力、白细胞、蛋白水平均低于对照组（P均< 0.05），糖、氯化物水平均高于对照组（P均< 0.05）。治疗过程中，2组患者均出现不同程度低血钾、血小板减少、肝损伤等，但症状均较轻微，患者可耐受，无需终止治疗。2组均无死亡病例。结论 对于伴颅内高压的艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者，采用激素联合脑脊液引流术、抗真菌治疗能够改善患者的临床症状及颅内高压，促进脑脊液隐球菌转阴，减轻脑脊液细胞学损伤，疗效良好。

【关键词】艾滋病;隐球菌脑膜炎;颅内高压;脑脊液引流术;糖皮质激素

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with persistent intracranial hypertension.  Methods Fifty patients with AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension were selected and divided into the control （n=25） and the observation groups （n=25） according to their willingness. In the control group， antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage were adopted， and antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage in combination with glucocorticoids were delivered in the observation group. The relief of clinical symptoms， negative rate of cerebrospinal fluid cryptococcus and changes in the cytological examination of cerebrospinal fluid were statistically compared between two groups after corresponding treatment.  Results The clinical efficacy did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. After corresponding treatment， clinical symptoms were alleviated in two groups. The incidence rate of fever， headache， nausea， vomiting and convulsions in the observation group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. In the observation group， the negative rate of cryptococcus in the cerebrospinal fluid was significantly higher and the time from positive to negative cryptococcus was significantly shorter than those in the control group （both P < 0.05）. After corresponding treatment， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly reduced， whereas the levels of glucose and chloride were significantly increased in two groups （all P < 0.05）. Compared with the control group， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly lower， whereas the levels of glucose and chloride were considerably higher in the observation groups （all P < 0.05）. Throughout the treatment， patients in both groups presented with slight hypokalemia， thrombocytopenia and liver injury， which were tolerable and untreated. No patient died in either group.  Conclusions Glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy is efficacious in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension， which can mitigate clinical symptoms， reduce intracranial hypertension， eliminate the cryptococcus and alleviate the cytological damage in the cerebrospinal fluid.

【Key words】AIDS;Cryptococcal meningitis;Intracranial hypertension;Cerebrospinal fluid drainage;Glucocorticoid

隐球菌脑膜炎是艾滋病的常见并发症之一，是由隐球菌侵犯中枢神经系统导致的中枢神经系统感染疾病。随着艾滋病病情蔓延，其发病人数亦不断增加。有报道显示，艾滋病合并隐球菌脑膜炎的发生率为20%，病死率达43%[1-2]。颅内高压是艾滋病相关隐球菌脑膜炎的突出临床表现，其持续存在可引起视乳头水肿、听力损伤，且不少患者尚未等到抗真菌治疗起效，就由于颅内高压诱发脑疝形成而死亡[3]。目前，临床对于颅内高压者，常规予脱水药物、腰穿脑脊液引流治疗，但其对颅内高压控制效果欠佳。腰椎穿刺置管引流及脑室腹腔分流手术能够持续引流脑脊液，对于控制持续性颅内高压有积极作用。糖皮质激素（激素）具有强大的抗炎、抗感染作用，减轻水肿，且有研究证实能够有效缓解脑膜炎患者颅内高压症状[4]。本研究旨在观察激素联合脑脊液引流术、抗真菌治疗伴持续颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎的临床疗效，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

收集2016年4月至2018年2月我院收治的50例伴颅内高压的艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者。纳入研究者均须符合以下标准：①经我市疾病控制中心检测显示HIV阳性，符合《艾滋病诊疗指南第三版（2015年）》中有关艾滋病的诊断标准，以及《隐球菌感染诊治专家共识》]中有关隐球菌脑膜炎的诊断标准;②伴颅内高压，即腰椎穿刺提示脑脊液压力>250 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）;③患者或其家属对研究知情，并签署知情同意书[5-6]。排除具有以下任一条标准者：①有腰椎穿刺禁忌证;②合并严重心、肝、肾功能不全;③妊娠期女性或恶性肿瘤患者;④经脱水、降低颅内压治疗症状可迅速缓解。本研究经医院医学伦理委员会批准，在患者知情同意后，根据其治疗意愿分为观察组和对照组，每组各25例患者。观察组中，男11例、女14例，年龄（41.7±12.5）岁，HIV感染途径为性传播18例、注射毒品5例、输血感染2例，首次穿刺时脑脊液压力（325±51）mm H2O，白细胞（94±35）×106/L;CD4+T细胞（390±124）×106/L，蛋白定量（0.59±0.19）g/L。对照组中，男10例、女15例，年龄（40.1±10.9）岁，HIV感染途径为性传播17例、注射毒品6例、输血感染2例，首次穿刺时脑脊液压力为（320±48）mm H2O，白细胞计数（96±33）×106/L，CD4+T细胞（385±120）×106/L，蛋白定量（0.61±0.20）g/L。所有患者均有不同程度发热、头痛、呕吐等症状。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P均 >0.05）。

二、方 法

2组患者均予抗真菌治疗及颅内高压治疗：①抗真菌治疗，使用两性霉素B，初始剂量1 mg，以5%葡萄糖注射液溶解稀释，静脉泵入，次日起以2 mg/d的增幅逐渐增加剂量至5 mg/d，若患者可耐受，则以0.50 ～ 0.75 mg/（kg·d）进行维持治疗，并联合氟胞嘧啶250 ml静脉滴注，每日4次，持续治疗至脑脊液连续3次墨汁染色陰性、培养阴性，巩固治疗期予口服氟康唑200～100 mg/d，至少服用12周;②颅内高压治疗，采用改良腰大池引流术，患者取侧卧位，低头屈腿抱膝，以腰3 ～ 4间隙为穿刺部位，常规消毒铺巾，采用2%利多卡因行局部浸润麻醉，以18号硬脊膜穿刺针穿刺，并将深静脉导管引入腰池，留置深度为5 ～ 6 cm，导管另一端在皮下潜行约10 cm后由左腰或右腰拉出，缝合皮肤，固定引流管，接以颅脑外引流器，持续引流脑脊液（引流量≤400 ml/d），引流时间根据患者颅内压情况而定，若连续3 ～ 5 d颅内压<250 mm H2O，则夹闭引流管，如夹闭腰大池引流管后，患者头痛症状明显加重，颅内压升高明显，在脑脊液常规及生化检查结果正常的前提下，行脑室腹腔分流手术，同时拔除腰大池引流管。脑室腹腔分流管脑室端置入右侧脑室额角，阀门置于右侧耳后，腹腔端置于右侧脐旁。在上述治疗的基础上，观察组加用甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注，冲击治疗7 d，然后减量至80 mg/d，并根据患者情况逐渐减量至维持剂量口服，持续治疗12周。

三、观察内容

观察2组患者的发热、头痛、恶心、呕吐等症状改善情况，记录2组患者的脑脊液隐球菌转阴（脑脊液墨汁染色、培养）情况，包括转阴率及转阴时间，比较2组患者在治疗前、后的脑脊液压力、白细胞、蛋白、糖、氯化物等指标变化。治疗过程中密切监察2组患者的不良反应发生情况。

四、疗效评价标准

2组均于治疗12周后评价疗效，分为：①治愈，指患者头痛、呕吐等症状消失，平卧位时颅内压<250 mm H2O，连续3次脑脊液隐球菌培养阴性;②好转，指患者头痛、呕吐等症状消失或缓解，但未达到连续3次脑脊液隐球菌培养阴性;③无效，指患者临床症状及脑脊液指标无好转甚至恶化或死亡。

五、统计学处理

应用SPSS 20.0进行数据处理。计量资料均服从正态分布，以表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例和百分率表示，分类资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料组间比较采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、2组伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者的临床疗效比较

观察组25例中，治愈10例（40%）、好转11例（44%）、无效4例（16%）。对照组25例中，治愈6例（24%）、好转9例（36%）、无效10例（40%）。2组患者的临床疗效比较差异无统计学意义（Z=-1.787，P=0.074）。

二、治疗后2组伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者的临床症状比较

治疗后，2组患者的临床症状均有改善，其中观察组患者的发热、头痛、恶心呕吐、抽搐等发生率均低于对照组（P均< 0.05），2组患者的听力降低、视物模糊、意识障碍等发生率比较差异无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

三、治疗后2组伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者的脑脊液隐球菌转阴情况比较

治疗后，观察组脑脊液隐球菌转阴17例（68%）、转阴时间为（46.6±14.4）d，对照组脑脊液隐球菌转阴10例（40%）、转阴时间为（59.4 ±14.0）d。观察组脑脊液隐球菌转阴率高于对照组（χ2 = 3.945，P = 0.047），脑脊液隐球菌转阴时间短于对照组（t = 3.205，P = 0.002）。

四、治疗前后2组伴颅内高压艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者的脑脊液指标比较

治疗前，2组患者的脑脊液压力、白细胞、蛋白、糖、氯化物等指标比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。治疗后，2组患者的脑脊液压力、白细胞、蛋白水平均比治疗前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治疗前升高（P均< 0.05），且观察组的脑脊液压力、白细胞、蛋白水平均低于对照组（P < 0.05），糖、氯化物水平均高于对照组（P均< 0.05），见表2。

五、治疗安全性评价

治疗过程中，2组患者均出现不同程度低血钾、血小板减少、肝损伤等，但症状均较轻微，患者可耐受，予對症处理即可缓解，无需终止治疗。2组均无死亡病例。

讨论

目前，隐球菌性脑膜炎治疗仍以抗真菌药物为主，其中病情严重者常伴有持续颅内高压，是导致治疗失败及患者死亡的主要原因[7]。积极控制颅内高压既能够减少神经系统并发症，也可为患者争取充足治疗时间。美国感染病学会建议，对于颅内高压者可每日进行腰椎穿刺，若脑脊液压力仍超过250 mm H2O，则考虑行腰大池引流，以引流出更多脑脊液，控制颅内高压。张齐龙等[8]对伴颅内高压艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者予以腰大池引流，可有效控制颅内高压，缩短病程，疗效良好。另有研究显示，穿刺引流术能够缓解艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者的颅内高压症状，改善患者预后[9]。

激素具有强大的抗炎、抗感染、抗病毒作用，可抑制炎性介质分泌，减轻炎性细胞损伤。已有研究证实，合理应用激素能够有效减少脑膜炎患者脑内炎性物质渗出，促进炎性渗出消散，缓解脑水肿，降低颅内压[10]。激素还能够促进脑血液循环，清除感染，促进脑组织修复，并能影响糖、蛋白质代谢，从而改善临床症状[11]。本研究对25例患者予以激素联合脑脊液引流术、抗真菌治疗，结果显示，治疗后，观察组发热、头痛、恶心呕吐、抽搐等发生率低于对照组，脑脊液隐球菌转阴率高于对照组，脑脊液隐球菌转阴时间短于对照组，这表明激素有助于改善艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者的临床症状，促进脑脊液隐球菌转阴。本研究中2组的临床疗效比较差异无统计学意义，可能与纳入病例较少有关。脑脊液细胞学检查对于隐球菌脑膜炎诊断、病情及疗效评估有重要价值[12]。通常认为，脑膜炎发生时，血脑屏障遭到破坏，一些大分子蛋白质因此能够进入脑脊液，使得脑脊液中蛋白含量增多，渗透性发生改变，进而又引起氯化物水平降低。此外，脑膜炎的细菌感染可引起白细胞、坏死细胞增多，葡萄糖分解酶增加，使得脑脊液中葡萄糖含量降低[13]。本研究显示，治疗后，观察组的白细胞、蛋白水平低于对照组，糖、氯化物水平高于对照组，表明应用激素治疗能够改善患者脑脊液细胞学指标，促进血脑屏障修复，减轻颅脑损伤。

综上所述，对于伴颅内高压的艾滋病相关隐球菌脑膜炎患者，采用激素联合脑脊液引流术、抗真菌治疗能够改善患者的临床症状及颅内高压，促进脑脊液隐球菌转阴，减轻脑脊液细胞学损伤，疗效良好，值得临床推广应用。

参 考 文 献

[1] Dharmshale SN， Bharadwaj RS， Kagal A. Cryptococcus meningitis and the genotypes of cryptococcus neoformans prevalent in Western Maharashtra， India. Int J Infect Dis， 2016， 45（1）：311-312.

[2] 陈晓瑜， 李昂， 鲍健， 刘军. 成人不典型细菌性脑膜炎6例及文献复习. 新医学， 2017， 48（3）：178-183.

[3] 王芳， 郑新媚， 高威， 严婧，赵迎，李培亮. HIV并发新型隐球菌脑膜炎导致高颅压患者行腰大池-腹腔分流术的护理. 护士进修杂志， 2017， 32（10）：929-931.

[4] 李建辉. 糖皮质激素治疗结核性脑膜炎的临床疗效. 中国实用神经疾病杂志， 2016， 19（16）：10-12.

[5] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组. 艾滋病诊疗指南第三版（2015版）. 中华临床感染病杂志， 2015，8（5）：385-401.

[6] 《中国真菌学杂志》编辑委员会. 隐球菌感染诊治专家共识. 中国真菌学杂志， 2010， 5（2）：65-68.

[7] Li SS， Tang XY， Zhang SG， Ni SL， Yang NB， Lu MQ. Voriconazole combined with low-dose amphotericin B liposome for treatment of cryptococcal meningitis. Infect Dis （Lond），2016，48（7）：563-565.

[8] 张齐龙，况卫丰，刘子林，章玉坤，李贡文， 刘兰贞， 熊玉红，邓爱花. 腰大池和脑室外引流术在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者颅内高压治疗中的应用. 中国现代神经疾病杂志，2016，16（8）：492-496.

[9] Abassi M， Boulware DR， Rhein J. Cryptococcal meningitis： diagnosis and management update. Curr Trop Med Rep，2015，2（2）：90-99.

[10] 张晓东，李晶超. 糖皮质激素联合四联抗结核药物治疗老年结核性脑膜炎的疗效及对脑脊液细胞学的影响. 中国老年学杂志，2017，37（4）：949-951.

[11] 徐齐峰， 宋晓东， 孟婵. 糖皮质激素辅助治疗成人结核性脑膜炎的疗效. 包头医学院学报，2016，32（8）：29-30.

[12] Chen M， Zhou J， Li J， Li M， Sun J， Fang WJ， Al-Hatmi AM， Xu J， Boekhout T， Liao WQ， Pan WH. Evaluation of five conventional and molecular approaches for diagnosis of cryptococcal meningitis in non-HIV-infected patients. Mycoses， 2016，59（8）：494-502.

[13] Hayes JB， Sircy LM， Heusinkveld LE， Ding W， Leander RN，McClelland EE， Nelson DE. Modulation of macrophage infl-ammatory nuclear factor κB （NF-κB） signaling by intracellular cryptococcus neoformans. J Biol Chem，2016，291（30）：15614-15627.

（收稿日期：2018-10-30）

（本文编辑：林燕薇）