生物制剂依从性对类风湿关节炎治疗达标的影响

陈乐锋 马剑达 李谦华 戴冽

通信作者简介：戴冽，中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科主任，教授，主任医师，博士生导师，中山大学医科督导，美国宾夕法尼亚大学医学院访问学者。目前为广东省医学会风湿病学会主任委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，中国中西医结合学会风湿病学会常委，中华医学会风湿病学分会委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学会痛风学组副组长、慢病管理学组副组长，广东省药学会风湿免疫用药专业委员会第一届主任委员，广东省中西医结合学会风湿病学会副主任委员，担任《内科急危重症杂志》编委、《中华风湿病学杂志》通讯编委。主要研究方向为类风湿关节炎和痛风的基础及临床研究，主持3项国家自然科学基金、教育部高校博士点等20多项省部级科研项目。已发表SCI论著45篇，其中第一作者或通信作者20篇，最高影响因子12分;国内发表论文148篇，其中第一作者或通信作者132篇。

【摘要】达标治疗是类风湿关节炎（RA）治疗的重要策略，用药依从性是影响RA达标治疗的重要因素，其中生物制剂依从性差是我国RA患者总体达标率低的重要因素。影响RA患者生物制剂依从性的因素包括缺乏疗效、药物不良反应、治疗体验、合并用药以及患者的年龄、性别、收入、工作强度等。应通过增加患者的依从性尤其是生物制剂的依从性，提高RA患者的治疗达标率，改善患者的生活质量和预后。

【關键词】类风湿关节炎;生物制剂;依从性;达标治疗

类风湿性关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性、系统性自身免疫性疾病，可导致关节骨质侵蚀，最终导致关节畸形、功能丧失，还可累及心、肺、血管等器官和组织。RA的病因和发病机制复杂，至今仍未完全明确。我国大陆地区的RA发病率约为0.42%，按我国人口计算，我国RA患者约500万，以女性多发，是最常见的弥漫性结缔组织病之一[1]。

目前RA尚无根治方法。国内外指南均认为，RA患者需在达标治疗策略指导下长期药物治疗。达标治疗有助于延缓RA患者关节破坏、保护功能、改善生活质量，但目前我国RA患者的治疗达标率仍偏低，其中治疗依从性差是重要的原因。2019年法国一项基于文献回顾和专家共识的推荐指出，在管理包括RA在内的慢性炎性风湿性疾病时，依从性是关键问题[2]。用药依从性不佳不仅会影响药物的疗效，还会导致并发症的发生、非必要的治疗方案调整以及治疗成本的增加。生物制剂是治疗RA的里程碑，目前已在国内上市的生物制剂包括TNF-α拮抗剂（TNF-αi）、IL-6受体拮抗剂和B细胞抑制剂，其价格相对昂贵，且大多自费，需要通过皮下或静脉注射给药，临床应用受限，其治疗依从性的提高较传统合成类改善病情抗风湿药（csDMARD）也更加复杂和困难。为加强临床医师对生物制剂依从性的重视，本文就其对RA治疗达标的影响作一介绍。

一、RA的达标治疗

RA治疗的主要目的是控制症状、阻止关节结构破坏，以保护患者的功能、社会参与度和工作能力，最大化改善患者长期的生活质量。RA发病机制的深入研究和大规模高质量临床研究证据不仅证实早期诊断、早期治疗是阻断或延缓RA关节结构破坏、阻止关节畸形发生发展及改善预后的根本，而且提示基于达标治疗的患者管理较传统经验随访更有利于改善患者远期治疗结局。因此，2010年RA国际指导委员会首次提出“达标治疗（treat to target）”的理念。后续的临床研究进一步证实，治疗目标指导下的强化治疗策略较常规治疗策略可使更多的RA患者更快达到28个关节疾病活动度评分（DAS28）缓解，达标治疗在控制RA患者疾病活动度、改善生活质量、延缓影像学进展等方面均优于传统治疗[3]。 2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）再次强调RA达标治疗的理念，并且提出具体目标，即应以每例RA患者实现持续缓解或低疾病活动度（LDA）为目标，并推荐使用DAS28、临床疾病活动度评分（CDAI）、简化的疾病活动度评分（SDAI）及2010年美国风湿病学会（ACR）/EULAR的Boolean定义等作为评价标准[4]。针对疾病活动的RA患者，应每1～3个月监测1次疾病活动度;若治疗3个月没有显著改善或6个月没有达标，应调整治疗方案。

目前RA的治疗药物不仅有csDMARD，而且还有生物DMARD（bDMARD）和小分子的靶向合成DMARD（tsDMARD）。生物制剂和小分子靶向药的上市使RA的治疗结局进一步得到改善，临床缓解已成为RA患者可实现的目标。然而，我国RA患者的总体缓解率仍较低。20巧年我国一项多中心横断面研究显示，基于不同评估标准，中国RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定义的缓解率相应为8.6%、8.4%、8.2%和6.8%[5]。2017年中国RA注册登记研究显示，我国RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定义的总缓解率分别为14.88%、4.25%、4.23%和164.27%[6]。因此，提高我国RA患者的治疗达标率仍任重道远。

二、我国RA患者治疗达标率低的影响因素

1.未实现早诊断、早治疗

瑞士一项队列研究显示，与症状出现1-5年以后才开始使用csDMARD治疗的RA患者相比，症状出现1年以内即开始csDMARD治疗的RA患者在随访第5年的放射学进展率较低，提示RA确诊后应尽快开始DMARD治疗[7]。然而，我国RA患者首次就诊科室中风湿科仅占23.2%、患者从出现症状到确诊RA的中位时间长达6个月，56.2%的RA患者在风湿科就诊前未接受过规范的治疗[1]。风湿科是一个年轻的学科。据2018年全国风湿科医师调查结果，目前我国共有7831名风湿科医师、1180个独立的风湿科，说明我国风湿科人才培养和专科设置尚不完善。这种客观的医疗资源配置不足和不均增加了RA患者达标治疗的难度。

强调RA患者早期诊断、早期治疗的同时，还应关注早期治疗的临床应答，尤其是治疗第3个月评估疗效，应通过严密监测病情，加强随访，与患者一起制定个体化的治疗方案。澳大利亚一项荟萃分析显示，RA患者3个月内达到SDAI 85%应答是实现第6个月治疗达标的高度预测因素，而3个月内未能达到SDAI 50%应答的患者多不可能在第6个月达到治疗目标[8]。

2.用药不规范、生物制剂治疗未受到足够重视

多项临床研究证实，甲氨蝶呤联合生物制剂治疗可更快地降低RA患者的疾病活动度，改善患者功能和生活质量，显著延缓关节破坏进展。2018年中国RA诊疗指南建议，经csDMARD治疗未达标的RA患者建议1种csDMARD联合1种bDMARD，或一种csDMARD联合1种tsDMARD进行治疗[1]。然而，2017年中国RA注册登记研究显示，我国甲氨蝶呤的使用率仅有55.9%，柳氮磺叱咤的使用率仅为4.4%，生物制剂的使用率则不足10%[6]。我国RA患者用药不规范直接影响治疗达标率，应重视专科医师的诊疗规范训练和加强患者教育，对临床应答不佳、有使用生物制剂治疗指征的患者应及时使用。

3.治疗依从性影响RA疾病活动度的控制及达标治疗

依从性指患者求医后其服药行为与临床医嘱的符合程度，以及其个人对医嘱的满意度。治疗不依从的表现包括未遵循处方配药、用错剂量、用药时间错误（间隔时间过长或过短）、不遵医嘱提前停药及未按时复查等。药物治疗依从性会影响RA患者的疾病活动度的控制及达标治疗。埃及一项对140例门诊RA患者用药依从性的问卷调查显示，依从性低的RA患者DAS28更高，较高的依从性、较积极的药物认同与较低的疾病活动度相关[9]。一项荟萃分析纳入2004至2016年7项临床研究共1963例RA患者，结果提示RA患者良好的药物治疗依从性与维持LDA相关，认为临床医师应帮助患者改善药物治疗依从性[10]。国内南通大学附属医院风湿科通过问卷调查对122例RA患者进行DMARD服用依从性研究，结果显示仅有38%RA患者能正确服用医生处方的80%或以上DMARD[11]。因此，治疗依从性差是我国RA患者疾病活动度控制不佳的重要原因。

三、我国RA患者生物制剂治疗的使用率和持续使用率低

目前用于治疗RA的生物制剂主要包括：①TNF-αi，如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗等;②IL-6受体拮抗剂，如托珠单抗;③IL-1受体拮抗剂，如阿那白滞素;④B细胞抑制剂，如利妥昔单抗;⑤T细胞抑制剂，如阿巴西普。此外，IL-17A拮抗剂亦有望用于治疗RA[12]。目前TNF-αi、IL-6受体拮抗剂和B细胞抑制剂均已有药物在国内上市，其中TNF-αi是目前治療RA证据较为充分、应用较为广泛的bDMARD。然而，生物制剂价格昂贵，国内已上市的生物制剂首月治疗费用高达4700～24000元，前3个月治疗费用高达14000～55000元。

2011年日本一项真实世界研究显示，18例首次使用生物制剂托珠单抗的RA患者，其第6个月和第12个月的持续使用率分别为69.6%和59.7%，而174例首次使用的生物制剂为TNF-αi的RA患者，其第6个月和第12个月的持续使用率分别为71.5%和53.2%[13]。2016年法国一项单中心横断面研究分析了RA患者的生物制剂使用情况，结果生物制剂的中位使用时间为2.26年，第1、2、5、10年的生物制剂持续使用率分别为68%、53%、27%和9%[14]。2016年北美一项大样本量患者注册研究提示生物制剂使用率高达50.7%[15]。然而，2017年中国RA注册登记研究显示我国RA患者生物制剂使用率仅为8.3%[6]。由于价格昂贵等原因，我国RA患者很少能长期规律使用生物制剂，大多数患者在经过3～6个月生物制剂治疗后即减量甚至停用，改为csDMARD维持。国内外数据对比表明，我国RA患者生物制剂的使用率和依从性均大大落后于国际水平，这可能与我国生物制剂上市时机和国民经济水平相关。

四、生物制剂依从性差对RA患者的不良影响

生物制剂依从性明显影响RA患者治疗反应。英国一项多中心前瞻性队列研究纳入了60家医疗机构2008年11月至2012年3月初次使用皮下注射TNF-αi治疗的392例RA患者，使用DAS28的EULAR应答标准评估治疗6个月的疗效，结果提示依从性差的患者治疗无反应比例高于依从性良好的患者（19% vs.7%），而治疗反应良好比例则低于依从性良好的患者（39%vs.53%）[16]。一项多中心开放标签随机对照研究纳入了817例缓解或LDA至少6个月的RA患者，其中531例停用TNF-αi治疗，286例继续使用TNF-αi治疗，停用TNF-αi的患者在随访第6、12个月时的疾病复发率均高于继续TNF-αi治疗的患者[17]。2017年一篇综述分析了RA、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、SLE等风湿病的药物依从性，其中RA的药物不依从率高达82%，提示药物治疗虽然受限于社会经济因素，但治疗依从性差给患者带来了更大的医疗支出，而这额外的经济负担来源于患者治疗未达标，提示患者依从性与治疗达标互相影响[8]。

另外，生物制剂依从性差也会对RA患者产生其他负面影响。2017年加拿大一项研究通过筛选安大略省RA数据库中年龄65岁以上且在2003至2013年被处方生物制剂的4666例RA患者，结果显示生物制剂治疗依从性好的RA患者糖皮质激素（激素）的使用比例低于生物制剂治疗依从性差的RA患者（56% vs.67%），并且在就医、急诊就诊、住院、家庭护理及康复服务等医疗资源使用方面，生物制剂治疗依从性好的RA患者使用率也显著低于生物制剂治疗依从性差的RA患者[19]。

五、影响RA患者应用生物制剂依从性的因素

1.缺乏疗效和药物不良反应是导致患者停药的主要原因

意大利一项多中心队列LORHEN登记研究纳入195例既往TNF-αi反应欠佳而分别改用依那西普、阿达木单抗或戈利木单抗治疗的RA患者，治疗第2年的持续使用率分别为阿达木单抗31.2%、依那西普39.8%、戈利木单抗53.4%，导致患者停用生物制剂的原因中疗效欠佳占66.1%，药物不良反应占25.9%[20]。日本一项多中心回顾性ANSWER研究纳入2009至2016年共1037例接受生物制剂治疗的RA患者，共43.9%的患者在治疗36个月以内停药，其中47.7%患者由于疗效欠佳，18.9%患者由于药物不良反应[21]。

2.用药频率、注射舒适度等治疗体验影响依从性

生物制剂不同的给药方式和给药间隔会影响用药依从性。西班牙一项多中心非干预的回顾性研究纳入了42家风湿病门诊共364例RA患者，结果提示生物制剂每月1次皮下注射的RA患者依从性优于每周或每2周皮下注射1次的RA患者[22]。加拿大一项研究使用依从性问卷评估4035例接受TNF-αi治疗至少2年的RA、强直性脊柱炎及银屑病关节炎患者，不同TNF-αi治疗2年的持续使用率分别为戈利木单抗87%、阿达木单抗75%、依那西普73%、赛妥珠单抗71%[23]。美国一项纳入901例中重度活动的RA患者的联合分析显示，RA患者愿意为了减少治疗时长和用药频率，而接受治疗效果较低、安全风险较高的治疗方案[24]。

患者对治疗体验的满意度高，对治疗的依从性也更高，更有利于临床获益。一项研究对250例近1年停用皮下注射TNF-αi治疗的RA患者进行网络问卷调查，停药原因最常见的是疗效欠佳（40.8%），其次是药物注射体验（18.4%）;而综合主要停药原因和其他影响因素，共40.8%的RA患者认为药物注射体验导致停药，其中注射后疼痛/烧灼感或不适占14.4%，注射时疼痛/烧灼感或不适占13.2%，红肿等注射部位反应占12.4%，不喜欢自己注射占11.6%，不喜欢频繁注射占10.4%，害怕打针占6.8%[25]。另外，美国一项临床研究纳入200例对依那西普或阿达木单抗治疗反应不佳的RA患者，评估患者对戈利木单抗50mg皮下注射联合甲氨蝶呤治疗体验的满意度，结果显示治疗8周时74.0%的RA患者注射体验优于既往治疗，且14周时34.9%既往治疗反应不佳的RA患者获得了ACR20应答，研究者分析认为患者对治疗的满意度和依从性较高有助于改善治疗结局[26]。

3.合并用药对患者依从性的影响

意大利LORHEN登记研究提示，联合使用TNF-αi与csDMARD的RA患者药物持续使用率高于TNF-αi单药治疗者（44.2% vs.22.5%）[20]。日本ANSWER研究则提示合并使用激素增加不依从的风险[21]。南通大学附属医院风湿科的问卷调查研究结果则显示，DMARD使用的总数量是药物不依从的预测因素（OR=1.843，95%CI1.094～3.104，P=0.022）[11]。

4.年龄、性别、收入、工作强度等患者因素影响依从性

日本一项真实世界研究纳入5 137例接受戈利木单抗治疗24周的活动性RA患者，其中年龄<75岁的RA患者戈利木单抗平均持续使用时间为21.0周，停药率为22.0%（925/4200），而年龄≥75岁的RA患者戈利木单抗平均持续使用时间为20.3周，停药率为25.3%（237/937）[27]。意大利一项前瞻性观察性队列研究納入416例接受戈利木单抗治疗的RA、强直性脊柱炎及银屑病关节炎患者，发现女性较男性停药的风险增加1.956倍[28]。上海[济医院分析了2017年1-2月252例风湿病患者的治疗依从性及其影响因素，其中RA患者70例，结果显示工作强度较高是患者用药依从性差的危险因素[29]。此外，研究表明现金支出多和月收入较少也是RA患者用药依从性差的危险因素[11]。

六、结语

达标治疗是RA治疗的重要策略，用药依从性是RA达标治疗的重要影响因素，其中生物制剂依从性差是我国RA患者总体达标率低的重要原因。今后应强调临床医师在工作中规范用药、重视患者用药体验、增加患者治疗满意度，并且加强患者教育，以期增加患者的依从性尤其是生物制剂的依从性，从而提高RA患者的治疗达标率，改善患者的生活质量和预后。

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（收稿日期：2019-02-20）

（本文編辑：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.001

基金项目：国家自然科学基金（81671612，81801606）;广东省自然科学基金（2017A030313576，2017A030310236，2018A030313541）;广东省医学科学技术研究基金（A2017093，A2017109）

作者单位：510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科