PCOS患者IVF/ICSI时应用GnRH-a长方案与拮抗剂方案累积活产率的比较

2019-07-06郭希陈明晖乌日汗沈晓婷刘洋钟依平

新医学 2019年5期

郭希陈明晖乌日汗沈晓婷刘洋钟依平

【摘要】目的比较进行体外受精或卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）助孕治疗的多囊卵巢综合征（PCOS）患者应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案和拮抗剂（GnRH-ant）方案累积活产率的差异。方法收集行IVF/ICSI助孕治疗的PCOS患者临床资料，根据控制性促排卵（COH）方案分为GnRH-a长方案组（281例）和GnRH-ant方案组（249例），比较2组患者的一般资料、COH情况、实验室指标及临床结局。应用多因素Logistic回归分析COH方案与累积活产率的关系。结果与GnRH-a长方案组相比，GnRH-ant方案组女方年龄较小、基础窦卵泡数较多、基础肇酮水平较低、基础雌二醇值较高、促性腺激素（Gn）用量较少、Gn刺激时间较短、人绒毛膜促性腺激素注射日黄体生成素水平及孕酮水平较高（P均<0.05）。2组患者的累积活产率及其他指标比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。经校正女方年龄、可利用胚胎数等混杂因素后，COH方案与累积活产率无关（P>0.05）。结论PCOS不孕患者行IVF/ICSI应用GnRH-ant方案可获得与GnRH-a长方案相近的累积活产率，而Gn用药量较少、用药时间较短。

【关键词】多囊卵巢综合征;促性腺激素释放激素激动剂;促性腺激素释放激素拮抗剂;累积活产率

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病，以高雄激素血症、稀发排卵或无排卵及卵巢多囊样改变为主要特征，也是无排卵性不孕的主要原因[1]。PCOS患者还常常出现胰岛素抵抗、糖代谢异常等并发症，影响其妊娠结局[2-3]。在控制性促排卵（COH）过程中，PCOS患者往往表现出高反应的特点，易发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）[4]。近年的多项研究表明，对于PCOS患者而言，促性腺激素释放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案较经典的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）方案能在获得相近的临床妊娠率、持续妊娠率、活产率的同时，降低OHSS发生率，减少治疗时间，降低治疗费用[5-10]。然而目前并没有研究对PCOS患者使用GnRH-a或GnRH-ant方案的累积活产率进行比较。累积活产率囊括了新鲜周期及冷冻周期的临床结局，为评价辅助生殖技术整体治疗效果的关键指标，是更客观、真实的临床证据。本研究以每取卵周期的累积活产率为主要指标，回顾性分析近年在我院进行体外受精或卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）助孕治疗的PCOS患者临床治疗特征及结局，旨在探索针对PCOS患者更为经济、有效的促排卵方案。

对象与方法

一、研究对象

收集2013年1月至2017年12月在本中心接受IVF/ICSI治疗的530例PCOS患者临床资料。根据COH方案不同将其分为GnRH-a长方案组（281个周期）和GnRH-ant方案组（249个周期）。本研究符合伦理标准并通过医院医学伦理委员会审查。

二、纳入标准与排除标准

纳入标准：①符合鹿特丹诊断标准的PCOS患者，诊断标准包括月经稀发或无排卵、临床和（或）生化有高雄激素表现、超声检查见卵巢多囊样改变，至少符合上述2项并排除其他疾病（如肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌肿瘤等）;②使用GnRH-a长方案或者GnRH-ant方案促排卵。排除具备以下任一项者：①行胚胎植人前遗传学诊断/筛查;②一侧卵巢缺如;③取消取卵周期;④冻卵周期;⑤冻精周期。

三、方法

1.治疗方案

GnRH-a长方案：黄体中期应用长效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.8～1.0mg，或短效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.05mg或0.10mg进行降调节，降调14d后开始使用促性腺激素（Gn）促排卵，启动剂量由临床医师根据患者的年龄、BMI、基础卵泡刺激素（FSH）、窦卵泡数、抗苗勒管激素（AMH）、既往促排卵巢反应情况等决定，促排卵过程中结合超声卵泡监测和血清激素水平评估卵泡发育情况，调整Gn用量，当有2个及以上卵泡平均直径达到18mm或3个及以上卵泡平均径线超过17mm时，给予人绒毛膜促性腺激素（HCG）扳机。

GnRH-ant方案：于月经第2日或第3日开始使用Gn进行促排卵，在优势卵泡直径≥14mm或血清雌二醇水平≥200pg/ml开始注射GnRH-ant。当有2个及以上卵泡平均直径达到18mm或3个及以上卵泡平均径线超过17mm时，给予HCG扳机。2016年后使用本方案有OHSS风险的患者采用GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.2mg单扳机或者GnRH-a联合小剂量HCG双扳机（醋酸曲普瑞林0.2mg加2000UHCG）。

2组患者均在扳机后36～38 h后行经阴道B超取卵术，取卵日根据患者取卵数、激素水平、内膜情况等决定是否开始采用黄体酮每日40mg肌内注射进行黄体支持。若患者存在OHSS风险、内膜不均、内膜过薄、宫腔积液、孕酮升高等不适宜新鲜胚胎移植的指征则行全胚冷冻。

2.观察指标

包括：①一般资料，如女方年龄、男方年龄、周期数、BMI、不孕年限、不孕类型、受精方式，以及基础窦卵泡数、FSH、黄体生成素（LH）、雌二醇、睾酮;②促排卵周期基本特征，如Gn用量、刺激时间，以及HCG注射日（HCG日）LH、雌二醇、孕酮、卵泡数、内膜厚度、新鲜移植周期及全胚冷冻周期的轻度、中度、重度OHSS发生情况;③实验室及临床结局，如获卵数、成熟卵子数、正常受精数、可利用胚胎数、优质胚胎数;

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病，以高雄激素血症、稀发排卵或无排卵及卵巢多囊样改变为主要特征，也是无排卵性不孕的主要原因[1]。PCOS患者还常常出现胰岛素抵抗、糖代谢异常等并发症，影响其妊娠结局[2-3]。在控制性促排卵（COH）过程中，PCOS患者往往表现出高反应的特点，易发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）[4]。近年的多项研究表明，对于PCOS患者而言，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案较经典的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）方案能在获得相近的临床妊娠率、持续妊娠率、活产率的同时，降低OHSS发生率，减少治疗时间，降低治疗费用[5-10]。然而目前并没有研究对PCOS患者使用GnRH-a或GnRH-ant方案的累积活产率进行比较。累积活产率囊括了新鲜周期及冷冻周期的临床结局，为评价辅助生殖技术整体治疗效果的关键指标，是更客观、真实的临床证据。本研究以每取卵周期的累积活产率为主要指标，回顾性分析近年在我院进行体外受精或卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）助孕治疗的PCOS患者临床治疗特征及结局，旨在探索针对PCOS患者更为经济、有效的促排卵方案。

对象与方法

一、研究对象

二、纳入标准与排除标准

三、方法

1.治疗方案

GnRH-ant方案：于月经第2日或第3日开始使用Gn进行促排卵，在优势卵泡直径≥14mm或血清雌二醇水平≥200pg/ml开始注射GnRH-ant。当有2个及以上卵泡平均直径达到18mm或3个及以上卵泡平均径线超过17mm时，给予HCG扳机。2016年后使用本方案有OHSS風险的患者采用GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.2mg单扳机或者GnRH-a联合小剂量HCG双扳机（醋酸曲普瑞林0.2mg加2000UHCG）。

2.观察指标

四、统计学处理

采用SPSS 20.0分析数据。计量资料经Shapiro-Wilk检验均为非正态分布，以中位数（上、下四分位数）表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料以率表示，其中无序分类资料组间比较采用了检验，等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。累积活产率与其他临床资料的相关性应用Logistic回归分析（Enter法）。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、GnRH-a长方案组和GnRH-ant方案组患者的一般资料比较

与GnRH-a长方案组相比，GnRH-ant方案组的女方年龄较低、基础窦卵泡数较多、基础雌二醇水平较高、基础睾酮水平较低（P均<0.05）。2组的男方年龄、周期数、BML不孕年限、不孕类型、受精方式、基础FSH、LH等指标差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

二、GnRH-a长方案组和GnRH-ant方案组患者的促排卵周期基本特征比较

与GnRH-a长方案组相比，GnRH-ant方案组的Gn用量较少、Gn刺激时间较短、HCG日LH及孕酮水平较高（P均<0.05）。2组的HCG日雌二醇水平、HCG日卵泡总数、HCG日内膜厚度、新鲜移植周期及全胚冷冻周期OHSS发生率比较差异均无统计学意义（P均>0.05），见表20但GnRH-ant方案组OHSS发生率在新鲜移植周期和全胚冷冻周期均高于GnRH-a长方案组。其中GnRH-a长方案组新鲜移植周期1例发生重度OHSS;GnRH-ant方案组新鲜移植周期1例发生轻度OHSS、2例发生中度OHSS、1例发生重度OHSS，全胚冷冻周期3例发生轻度OHSS。GnRH-ant方案组7例OHSS病例中，1例轻度OHSS患者使用GnRH-a联合小剂量HCG双扳机，其余病例均为使用HCG扳机。

三、GnRH-a长方案组和GnRH-ant方案组患者的实验室及临床结局比较

2组患者的获卵数、成熟卵子数、正常受精数、可利用胚胎数、优质胚胎数和累积活产率比较差异均无统计学意义（P均>0.05），其中GnRH-ant方案组的累积活产率（71.9%）略高于GnRH-a长方案组（69.8%），见表3。

四、累积活产率的多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析显示促排卵方案与累积活产率无关（OR=1.089，P=0.748），可利用胚胎数是影响累积活产率的重要因素（OR= 1.736，P<0.05），见表4。

讨论

GnRH-ant通过与内源性GnRH竞争结合受体，快速达到可逆的垂体降调节作用，无“一过性升高”效应。较GnRH-a长方案，GnRH-ant方案的用药时间短、用药剂量低，且没有卵巢囊肿、低雌激素等不良反应，患者依从性好[11]。另外，GnRH-ant促排卵周期中可采用GnRH-a代替HCG诱发排卵，可减少OHSS的发生[12]。自GnRH-ant方案应用于辅助生殖技术以来，多项研究对GnRH-ant方案与GnRH-a方案进行比较。Orvieto等[13]于2006年的一项研究表明，GnRH-ant方案的临床妊娠率低于GnRH-a方案。其在2008年的研究显示，不孕症患者应用GnRH-a方案的HCG日子宫内膜更厚，新鲜移植周期妊娠率更高，提示使用GnRH-a方案子宫内膜容受性更好[14]。Lambalk等[8]也认为，正常反应人群组使用GnRH-ant方案持续妊娠率更低。然而，Toftager等[15]进行的一项随机对照研究表明，应用GnRH-ant方案的累积活产率（34.1%）与GnRH-a方案（31.2%）比较差异无统计学意义。另外一项分析也显示在正常反应人群中，GnRH-ant方案虽然获卵数、胚胎数更少，但临床妊娠率、活产率与GnRH-a方案比较差异无统计学意义[16]。

PCOS患者作為生殖内分泌异常的一类人群，由于其基础窦卵泡数多，促排卵过程较难把控。如何选用合适的方案在获得足够优质胚胎使患者受孕的同时，降低OHSS风险，减轻患者的负担成为临床医师关注的焦点。虽然有研究提出PCOS患者应用GnRH-a长方案可获得更高的获卵数、成熟卵子数及更厚的子宫内膜[7，17]。但2008年一项随机对照研究显示，正常体质量的PCOS患者使用GnRH-ant方案和GnRH-a方案的种植率、妊娠率、活产率相近[18]。有学者进行荟萃分析也显示，PCOS组及卵巢低反应组使用GnRH-a方案和GnRH-ant方案的临床妊娠率、持续妊娠率及活产率没有差异，但可减少PCOS患者OHSS发生率[8，19-20]。

本研究对PCOS患者使用GnRH-ant方案的有效性进行了分析，结果PCOS患者使用GnRH-ant方案能获得与GnRH-a长方案相近的临床结局：获卵数、成熟卵子数、正常受精数、可利用胚胎数、优质胚胎数、累积活产率均没有显著差异。而且GnRH-ant的累积活产率（71.9%）略高于GnRH-a长方案组（69.8%）。同时采用GnRH-ant方案，患者治疗时间短，返院次数少，Gn用量低，在减轻患者经济负担的同时节约了医疗资源。本研究多因素Logistic回归分析结果也表明，在排除其他因素干扰的情况下，PCOS患者使用GnRH-ant方案可获得与GnRH-a长方案相近的累积活产率，可利用胚胎数是影响累积活产率的重要因素（OR=1.736，95%CI 1.472～2.048）。这与2018年一项回顾性研究结论一致：可利用胚胎数影响累积活产率，高反应人群使用GnRH-ant方案或GnRH-a方案其累积活产率没有差异[21。

值得关注的是，本研究中虽然OHSS发生率在GnRH-ant组和GnRH-a长方案组间比较差异无统计学意义，但GnRH-ant组OHSS的发生率无论在新鲜移植周期还是在全胚冷冻周期均高于GnRH-a长方案组。回顾患者资料，可能是使用GnRH-ant方案的患者更年轻、基础窦卵泡数更多，更易激发OHSS所致。同时本研究中大部分的OHSS及全部重度OHSS病例均发生在新鲜移植周期，这与胚胎移植后持续的HCG暴露有关。本研究仅有1例轻度OHSS患者使用GnRH-a联合小剂量HCG双扳机，其余患者均为使用HCG扳机。

OHSS是辅助生殖技术的严重并发症，可危及患者生命。有研究表明GnRH-ant方案采用GnRH-a单扳机+全胚冷冻策略可降低OHSS的发生率[22]。但Borges等[23]指出GnRH-a单扳机可能会影响卵子成熟。近年有研究提出，GnRH-a联合小剂量HCG双扳机可在降低OHSS发生率的同时不影响卵子成熟[24-25]。由于本研究以累积活产率为主要指标，故选择较早期的临床资料进行研究，而本单位GnRH-ant方案在早期仍以HCG扳机为主，这是导致本研究中GnRH-ant方案OHSS发生率较高的另一重要原因。本单位已在后期对有OHSS风险的患者积极采用GnRH-a单扳机、GnRH-a联合小剂量HCG双扳机、全胚冷冻等策略避免OHSS的发生。

综上所述，PCOS患者使用GnRH-ant方案可获得与GnRH-a长方案相近的累积活产率，而Gn用药剂量较少，且用药时间较短。但由于GnRH-ant方案并不能完全避免OHSS的发生，临床工作者仍应密切关注患者的情况以采取合适的策略预防OHSS的发生。

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（收稿日期：2019-01-15）

（本文编辑：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.007

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81601239）

作者单位：510080 广州，中山大学附属第一医院生殖医学中心

通信作者，钟依平，E-mail：zypdoctor@126.com