1 477例清开灵注射剂及其口服制剂不良反应对比分析

万广闻，朱秀银，陈红斗，余书乐，杨晴晴，蔡 文

（徐州医科大学附属宿迁医院，江苏 宿迁 223800）

清开灵注射剂是北京中医药大学于20世纪70年代末在传统古方“安宫牛黄丸”基础上研制而成[1]。目前除了清开灵注射剂外，临床使用的还有清开灵滴丸、颗粒、片剂、胶囊剂等多种剂型，由胆酸、猪去氧胆酸、水牛角、黄芩苷、栀子、金银花、板蓝根和珍珠母组方，具有清热解毒、镇静安神、开窍醒神的功效[2]，广泛用于治疗上呼吸道感染、脑血管疾病和高热等[3]。2017年，国家《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确指出，口服制剂能满足临床需求的，不批准注射剂上市，严格药品注射剂的审评审批。因此，本研究中以中药制剂清开灵为例，对比分析其注射剂[4-6]与口服制剂的不良反应（ADR），为中药制剂的临床合理应用提供依据。

1 资料与方法

采用回顾性分析法，统计江苏省药品不良反应监测中心2013年至2016年收集的1 477例清开灵制剂ADR报告，包括发生ADR的给药途径分布、发生类型、累及系统/器官、临床表现、转归、解救措施及患者性别及年龄分布。

2 结果

2.1 基本情况

发生ADR的给药途径及类型分布：使用注射剂ADR报告共1 171份；使用口服制剂共306例，包括滴丸53例、片剂81例、胶囊65例、颗粒剂107例。使用注射剂患者中，发生一般ADR有1 087例，其中严重ADR 84例（7.17% ）；发生新的ADR有628例，其中新的严重ADR有41例（6.53%）。使用口服制剂患者中，发生一般ADR有302例，其中严重ADR有4例（1.31%）；发生新的ADR有221例，其中新的严重ADR有3例（1.36%）。可见，注射剂严重ADR及新的严重ADR较口服制剂ADR均高于5倍。

患者性别与年龄分布：注射剂与口服制剂发生ADR的男女比例相当，无明显性别倾向性，但二者的年龄分布存在差异，详见表1。因年龄不详，剔除使用注射剂患者4例，剔除使用口服制剂患者2例。

表1 不同制剂ADR患者性别及年龄分布

2.2 ADR累及系统/器官临床表现

因ADR临床表现涉及多个系统，清开灵注射剂ADR报告累及系统/器官临床表现共1 430频次，以皮肤及其附件为主，占 33.64%（481/1 430），表现为皮疹、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等，其次累及免疫系统15.03%（215/1430）和呼吸系统 14.90%（213/1430），表现为过敏反应及胸闷、呼吸急促等。口服制剂ADR报告累及系统/器官临床表现共321频次，以消化系统损害为主，占51.71%（166/321），表现为腹胀、腹泻、恶心、呕吐、便秘等；其次为皮肤及其附件损害，其余器官相对较少。详见图1。

图1 清开灵注射剂及口服制剂ADR累及系统/器官直观图

2.3 ADR转归和解救措施

清开灵注射剂与口服制剂发生ADR的转归情况均良好。详见表2。

表2 转归和解救措施[例（%）]

2.4 严重ADR对比分析

注射剂严重ADR的发生情况与口服制剂相比，相对较重。详见表3。

表3 严重ADR的发生情况

3 讨论

3.1 基本情况分析

一般情况下，患者的性别、年龄、种族等会影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄。1 477例清开灵ADR分析结果显示，男女患者比例相当，表明性别对清开灵ADR的发生无显著影响。注射剂ADR多发于中老年和儿童，而口服制剂则多发于30～39岁的青壮年。其原因可能是由于老人和儿童身体的各项机能均弱于青壮年，身体免疫力较低下，发生病毒感染时一般起病较急，口服制剂起效相对较慢，同时儿童对口服制剂的顺应性又较差，注射剂可能成为首选药物，因此注射剂在儿童及中老年中发生ADR的概率相对较高，而口服制剂青壮年使用占比较大。

3.2 ADR累及系统/器官临床表现分析

清开灵注射剂ADR主要累及系统为皮肤及其附件、免疫系统、呼吸系统、消化系统及神经系统等，1例ADR可能累及多个系统，临床表现形式多样，主要有皮疹、瘙痒、过敏反应、呼吸急促、恶心呕吐、头晕头痛等，与相关研究结果一致[7-9]。口服制剂ADR累及系统较单一，以消化系统为主，其次为皮肤及其附件。可见，清开灵注射剂及口服制剂的ADR在累及系统方面存在差异，主要原因是由于注射剂给药后可通过血液循环系统立即将药物送往全身，因而其ADR也以全身表现为主；口服制剂首先到达胃部，再经小肠吸收入血，在消化系统停留时间较长，故其临床损害主要表现为消化系统损害。医师可根据患者自身疾病情况选择用药，若有消化道疾病时，不建议使用清开灵口服制剂。

3.3 严重ADR分析

清开灵注射剂严重ADR占比是口服制剂的5.44倍，新的严重ADR占比是口服制剂的4.80倍。84例注射剂严重ADR病患中，49例危及生命，占58.33%。与口服制剂相比，注射剂临床表现严重，主要为过敏反应（22例），提示在初次使用清开灵注射剂时要密切观察，感觉不适时，应及时告诉医护人员，同时易过敏体质患者在使用前可先进行皮肤过敏试验，确认结果为阴性时再进行输液，以减少ADR的发生。同时医护人员应做好预防和急救措施[10]。

3.4 合理用药建议

注射剂通过静脉注射可直接进入血循环，不受消化系统及食物的影响，因而具有吸收快、作用迅速、剂量准确、作用可靠的优点，更适于抢救危重病症。但中药制剂药味较多，成分复杂，各成分之间的相互作用尚不明确，因而发生ADR的后果较口服制剂严重。因此在临床使用中，应严格遵循中医的辨证论治，尽量减少不同药物的联合应用，严格遵循“安全、合理、有效”的用药原则[11-14]。