氧化苦参碱的药代动力学、毒理学及药理作用

高佩佩，王 珍，刘 静，龙建纲

(西安交通大学生命科学与技术学院线粒体生物医学研究所，陕西 西安 710049)

苦参素源自于具有多种药理用途的豆科槐属植物苦参和苦豆子，由氧化苦参碱(含量>98%)和极少量氧化槐果碱组成。在临床上，有关氧化苦参碱的应用制剂主要为氧化苦参碱注射液、氧化苦参碱胶囊以及片剂，主要用于乙型肝炎及肿瘤的治疗。近年来的研究证据表明，氧化苦参碱具有抑制炎症、清除自由基、保护肝脏、免疫调节、神经保护等药理作用，可能在改善代谢和老龄相关认知功能退变等方面具有良好的临床应用前景。本文就氧化苦参碱的研究现状进行综述总结。

1 氧化苦参碱的理化性质

氧化苦参碱具有四环喹嗪啶类结构，属弱碱性生物碱(pKa=6.71)，其还原形式为苦参碱(Fig 1)。两种生物碱之间的差异在于氧化苦参碱的N位上存在1个氧离子。氧化苦参碱因含有半极性配位键，其亲水性比苦参碱更强，难溶于乙醚，可溶于氯仿。

2 氧化苦参碱的药代动力学

2.1 吸收不同给药途径的氧化苦参碱药代动力学具有一定的差异(Tab 1)。兔子耳缘静脉快速给药后，药物的血浓时程符合二房室模型，效应与效应室浓度之间的关系符合S形Emax模型。氧化苦参碱灌胃Beagle犬，药时数据符合二房室模型，该药吸收快、分布快、末段消除慢，其Tmax、T1/2α、T1/2β分别约为60、51、330 min[1]。氧化苦参碱尾静脉注射和灌胃两种方式在大鼠体内的药代动力学结果表明，氧化苦参碱在大鼠体内拥有较短的半衰期和较低的生物利用度，可能是由于氧化苦参碱较强的水溶性，所以通过生物膜的难度较大。

在人体试验中，对10名体质健康的男性志愿者禁食半天后，单次注射氧化苦参碱注射液400 mg，其体内过程符合二房室模型[2]。当受试者口服600 mg苦参素软胶囊后，达到血药浓度峰值(0.79 mg·L-1)的时间为101.4 min左右，出现消除半衰期的时间为148.8 min，苦参素软胶囊的治疗效果可能是氧化苦参碱及其代谢物苦参碱二者相互作用的结果[3]。

Fig 1 The chemical structure of oxymatrine(A) and matrine(B)

2.2 分布口服氧化苦参碱后，在组织内的含量分布逐次为肾、肝、脾、肺、脑、心和血，以肾排泄为主，在24 h内消除。氧化苦参碱的分布在肝脏中比较集中，血药浓度相比苦参碱较高，这是因为氧化苦参碱的药代动力学特性随其氧化结构改变的分子极性而变化。进入人体后的氧化苦参碱，在肝脏组织中比较集中，血中氧化苦参碱的浓度相对较高，消除半衰期在0.5 h左右。为使氧化苦参碱达到预期的有效血液浓度，在临床上可采用静脉滴注的方式给药。

2.3 代谢氧化苦参碱与苦参碱在体内可以转化(Tab 2)。氧化苦参碱以肌肉注射的方式给予大鼠后，组织、尿液中以氧化苦参碱为主；而氧化苦参碱以灌胃方式给予大鼠后，药物在组织和尿液中以苦参碱为主。氧化苦参碱向苦参碱的转化主要在胃肠道中发生。另有研究表明，口服氧化苦参碱24 h内，在人体尿液中检测出的主要成分是苦参碱[6]。王明雷等[7]观察人肠内菌对氧化苦参碱的代谢时，分别采用离体和整体实验，在离体实验中，最终代谢产物为苦参碱；大鼠整体肠道实验在给药3 h后，可在血液中检测到氧化苦参碱和苦参碱，且以苦参碱为主。上述结果提示，氧化苦参碱可能通过胃肠道中的酶催化还原生成苦参碱。

Tab 1 The pharmacokinetic characteristics of oxymatrine in different routes of administration

Tab 2 The distribution and metabolic mode of oxymatrine in different routes of administration

2.4 排泄大鼠肌肉注射氧化苦参碱后，24 h内经尿道可排出给药量的75.7%，8 h内经胆汁排出20.1%，粪便中未检测出药物含量。氧化苦参碱灌胃给予大鼠，24 h内可排出给药量的25.7%，而胆汁却排出很少，粪便中未检测出药物含量。大鼠静脉注射复方苦参碱注射液，其中含有的氧化苦参碱主要通过肾脏以尿液排泄为主，一部分通过胆汁排泄，关于胆汁排泄的部分是否再次进入体液循环以尿排泄，还未证实[8]。成人口服氧化苦参碱，24 h内尿道可排出给药量的70.1%[6]。

3 氧化苦参碱毒理学研究

氧化苦参碱属于低毒类药物。昆明种小鼠静脉注射氧化苦参碱的LD50为214 mg·kg-1，肌肉注射氧化苦参碱的LD50为257 mg·kg-1，腹腔注射氧化苦参碱的LD50为558 mg·kg-1；♂SD大鼠腹腔注射氧化苦参碱的LD50为898 mg·kg-1。此外，同一给药途径小鼠的LD50值不尽相同，可能是由于小鼠品系差异所致。昆明小鼠(Mus musculus)灌胃氧化苦参碱的LD50为86 mg·kg-1，而郭秋平等[9]报道，ICR小鼠灌胃化苦参碱200 mg·kg-1时，观察两周，10只小鼠中未出现死亡。

氧化苦参碱毒性要明显弱于苦参碱。小鼠静脉注射苦参碱的LD50为83 mg·kg-1，腹腔注射苦参碱的LD50为157 mg·kg-1，口服苦参碱的LD50为64 mg·kg-1，而郭秋平等[9]报道，ICR小鼠灌胃苦参碱200 mg·kg-1时，死亡率为80%。上述证据提示，在不同种属及给药方式中，氧化苦参碱的毒理学表现差异较大。

4 氧化苦参碱的药理作用

4.1 抗炎作用氧化苦参碱可在多种器官调节多种信号通路，产生抗炎作用，如改善结肠炎、神经细胞和巨噬细胞炎症。在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠中，氧化苦参碱通过下调NF-κB信号通路，提高肠屏障功能，可作为一种新的肝硬化肠黏膜损伤保护剂[10]。

4.2 抗氧化作用Li等[11]研究发现，氧化苦参碱可通过激活Nrf2/HO-1信号通路，改善三氧化二砷导致的肝脏氧化损伤，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性。在肾缺血/再灌注小鼠中，静脉注射氧化苦参碱40 mg·kg-1，可激活血清中抗氧化酶的活性，对于保护肾脏缺血/再灌注损伤具有积极作用[12]。氧化苦参碱可能是通过提高抗氧化酶的活性，从而有效清除自由基，保护机体免受氧化应激引起的损伤。

4.3 抗凋亡作用在脂多糖诱导的急性肝衰竭大鼠中，氧化苦参碱可明显抑制肝细胞凋亡，其主要通过下调Fas和Fas配体，发挥抗凋亡活性[13]。在治疗急性肝损伤时，氧化苦参碱可通过TLR4/PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，抑制肝细胞凋亡，从而发挥保护肝脏的作用[14]。

4.4 神经保护作用氧化苦参碱具有明显的抗神经元凋亡作用。Dong等[15]研究表明，大鼠腹腔注射120 mg·kg-1氧化苦参碱可降低TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度，减少创伤性鼠脑组织中神经元的细胞凋亡数量。另有研究表明[16]，氧化苦参碱可改善脂多糖诱导的大鼠脑中神经炎症，其可能都是通过下调TLR4/NF-κB信号通路，发挥神经保护作用。Wang等[17]对链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的糖尿病Wistar大鼠每日腹腔注射氧化苦参碱，连续7周后研究发现，氧化苦参碱可改善STZ诱导的糖尿病大鼠的认知功能，减轻大脑皮层和海马的氧化应激、抑制TNF-α导致的NF-κB信号通路，降低caspase-3活性，可辅助治疗高血糖和糖尿病相关的认知功能下降，具有较好的神经保护作用。蔡艳等[18]应用不同剂量的氧化苦参碱分别预处理海马神经元，之后神经元再经脂多糖刺激，结果表明氧化苦参碱可通过p38/JNK信号途径，抑制海马神经元的凋亡。

对于脑缺血大鼠，氧化苦参碱可能通过上调Bcl-2及下调Bax、caspase-3蛋白水平，抑制凋亡发生，从而发挥神经保护作用[19]。其次，在中风的早期阶段，小鼠灌胃氧化苦参碱可保护大脑免受缺血/再灌注损伤，氧化苦参碱的神经保护作用与激活Nrf2/HO-1信号通路相关[20]。最新的研究结果也表明，氧化苦参碱可能通过激活Akt、GSK-3β，以及调控Nrf2/HO-1信号通路，改善大鼠脑缺血缺氧性损伤[21]。

在细胞实验中，氧化苦参碱可降低脂多糖刺激的BV2小胶质细胞的炎症水平，提示其可用于炎症性脑损伤的治疗[22]。张燕等[23]研究发现，氧化苦参碱可能通过抑制小胶质细胞HSP60信号通路来抑制炎症因子的产生，从而发挥神经保护作用。

4.5 改善代谢紊乱在治疗非酒精性脂肪肝患者中，氧化苦参碱联合二甲双胍已取得明显疗效，两者结合可提高胰岛素敏感性，并降低血清TNF-α水平[24]。Guo等[25]高脂喂养♂大鼠4周后，腹腔STZ(30 mg·kg-1)建立大鼠糖尿病模型，每日胃插管给予氧化苦参碱11周，发现氧化苦参碱可保护胰岛结构，防止肝结构紊乱，实验结果表明，其可能通过提高胰岛素分泌和敏感性，改善高脂饮食和STZ诱导的糖尿病大鼠的高血糖和高脂血症。王杏等[26]发现，氧化苦参碱能通过调控肝脏脂转运、氧化、合成3个环节相关蛋白的表达，改善高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠的胰岛素抵抗。王超等[27]高脂喂养ApoE-/-小鼠16周，之后灌胃给予氧化苦参碱两个月，发现氧化苦参碱可通过降低p38 MAPK的磷酸化水平，保护肝脏免受氧化应激造成的损伤，增强小鼠对胰岛素的敏感性。2017年，王超等[28]进一步研究发现，氧化苦参碱能降低肝组织中脂肪酸转位酶、肝脂蛋白酯酶的表达水平，提高过氧化物酶体增殖物激活受体α、肉毒碱棕榈酰基转移酶1 mRNA和蛋白表达。另外，四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型中，发现氧化苦参碱可影响多种与肝纤维化相关基因的表达，可被用于治疗和预防肝纤维化，具有抗肝纤维化作用[29]。

4.6 抗肿瘤作用对于人类胰腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、前列腺癌细胞、宫颈癌细胞，氧化苦参碱已被证明可通过诱导细胞凋亡或抑制癌细胞增殖而发挥抗肿瘤作用。Wu等[30]发现，氧化苦参碱在抑制乳腺癌细胞的癌变过程中，其主要通过使细胞周期阻滞和诱导线粒体介导的细胞凋亡来实现。以上研究提示，氧化苦参碱可能具有抑制肿瘤的作用，机制还需进一步研究。

4.7 其他药理作用除此之外，氧化苦参碱还具有抗病毒、调节心律失常、改善过敏症状和免疫调节等作用。

5 小结

氧化苦参碱是我国特有药物，已有一定的临床应用。氧化苦参碱药理作用多样，特别对于神经炎症、神经元的凋亡、氧化应激具有明显抑制作用，也能够改善胰岛素抵抗。这些药理作用提示，氧化苦参碱在老年痴呆病等衰老相关代谢与认知功能退变中可能具有潜在应用价值。进一步探索氧化苦参碱在代谢调节和认知改善效应中的作用靶点，阐明其药理作用机制，对于氧化苦参碱的临床应用及老年性疾病的防治可能具有重要意义。