马方综合征致缺血性卒中一例

王剑 张世洪 周沐科

马方综合征是常见的常染色体显性遗传结缔组织疾病，1896年由法国医师Antoine Marfan报道[1]，可累及多系统，但较少出现脑血管并发症。笔者结合文献报道1例马方综合征致缺血性卒中的病例，探讨马方综合征合并神经血管并发症的可能原因，为青年卒中少见病因的临床诊断提供参考。

患者男，32岁，汉族，因“突发右侧肢体无力、言语不能3个多小时”于2019年1月17日入住四川大学华西医院。入院前3个多小时(2019-1-17 19:40)，患者无明显诱因突发右侧肢体无力、言语不能，无肢体抽搐、呕吐、大小便失禁等不适，发病前无明显心悸、胸闷、胸痛。既往史：否认高血压病、糖尿病等血管危险因素；行主动脉瓣瓣膜置换术14年，术后规律服用华法林，此次入院前4 d患者自行停用华法林治疗。入院体格检查：体温36.6 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，左上臂血压113/75 mmHg，右上臂血压111/61 mmHg；嗜睡，急性病容；胸部正中见一纵行陈旧性手术瘢痕；心界正常，心律齐，窦性心律，各瓣膜区可闻及机械性瓣膜音；双侧第一跖趾关节外凸，脊柱侧弯(图1a)，十趾及十指过长(图1b、1c)。专科体格检查：嗜睡，双侧瞳孔正大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，左侧鼻唇沟稍变浅；四肢肌张力正常，左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体肌力0级，四肢腱反射对称引出，双下肢病理征未引出。余体格检查不合作。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分21分。诊疗经过：急诊完善卒中CT，示急性左侧大脑半球大面积梗死，左侧颈内动脉C1段闭塞(图1d)。血常规：血小板计数146×109/L；凝血功能：国际标准化比值0.97。入院后予以阿替普酶6.75 mg 静脉注射，余43.25 mg 微泵泵入，并行急诊全脑血管造影+血管内治疗，造影示：左侧颈内动脉严重扭曲成畔，左侧颈内动脉末端完全闭塞(图1e)，右侧大脑前动脉A1段显影差，多次取栓，共取出多块大小和新旧不等的血栓(最大8.0 mm×4.0 mm)，即刻复查造影示左侧颈内动脉末端未再通。术后诊断：左侧颈内动脉末端急性闭塞血管内支架机械取栓术后未再通。在院期间完善相关检查，生化：钠132.7 mmol/L，钾4.24 mmol/L；血常规:白细胞计数10.24×109/L，中性分叶核粒细胞百分率90.2 %， D-二聚体4.49 mg/L FEU；尿常规：潜血2+，尿蛋白定性+/-，酮体定性2+；心肌标志物:尿钠素1.826 μg/L；胃液隐血阳性、糖化血红蛋白、输血前检查、肿瘤标志物、抗中性粒细胞抗体、抗心磷脂抗体均未见明显异常。心脏彩色多普勒超声(图2)：主动脉瓣置换术后，人工机械瓣未见明显异常，左心室收缩功能参数值正常。下肢静脉彩色多普勒超声：左侧胫后静脉及双侧小腿肌间静脉血栓。遗传结缔组织疾病基因测序[测序方法：应用过柱法从外周血提取DNA，通过测序技术，以人类基因组变异协会(Human Genome Variation Society，HGVS))数据库定义的RefSeq作为参考序列，分析这些基因所存在的基因变异。通过多重连接探针扩增技术检测待检样本原纤维蛋白1(fibrillin 1,FBN1)基因的外显子区，能覆盖FBN1基因发生的大片段重复、缺失突变]，显示其携带FBN1一个杂合致病突变(图3)，诊断为马方综合征。患者住院第3天(2019-1-20)突发气促、意识障碍加深，左侧瞳孔4.5 mm，对光反射迟钝，右侧瞳孔3.0 mm，对光反射灵敏。行床旁紧

急气管插管，并复查头部CT，示左侧大脑半球脑实质肿胀明显加重，左侧侧脑室受压加重，脑中线右偏(图4)。神经外科急会诊，提示有急诊去骨瓣减压手术指征，反复与家属沟通后，家属签字拒绝外科手术，要求药物保守治疗。后予以脱水降颅压、抗感染、维持水电解质平衡、抗凝、营养支持等治疗。住院第11天后复查头部CT，示脑实质肿胀减轻、密度减低，左侧脑室受压及中线右偏程度减轻。住院第25天，患者意识水平清醒，但意识内容少，不能完全理解他人话语，右侧肢体肌力0级，左上肢可抬臂，左下肢见自主活动，转回当地医院继续治疗。

讨论马方综合征是一种常见的结缔组织遗传性疾病，常染色体显性遗传，发病率1/3 000～1/5 000[2]。患者可以出现一系列心血管、眼部、骨骼和其他系统的体征。2011年修订版Ghent分类中强调，主动脉根部扩张或主动脉夹层和晶状体异位是其主要临床特征， 同时也包括心脏疾病(二尖瓣脱垂)、骨骼表现[蜘蛛指(趾)、鸡胸畸形、足后段畸形、髋臼内陷征、脊柱侧凸或胸腰段脊柱后凸、面部特征等]、气胸和硬脊膜扩张等[3]。患者临床表现多样，更多的是被异常的骨骼状态识别，如身材高大、蜘蛛指(趾)、鸡胸畸形等。目前马方综合征发病机制仍不明确，可能是由于FBN1或转化生长因子β受体基因突变引起。其中超过90%患者出现FBN1突变，FBN1基因是位于染色体15q-21.1的包含65个外显子的基因。FBN1是弹性组织和非弹性组织的重要基质成分，它是细胞外微纤维的主要构成蛋白，而细胞外微纤维被认为促进了弹力纤维的形成和维持。本例患者基因筛查发现其携带FBN1基因一个杂合致病突变，其翻译产物蛋白质第2 841位氨基酸由Glu变为终止密码子，并使得蛋白质翻译提前终止，考虑该突变为致病突变[4]，结合患者特征性的临床表现[主动脉疾病、蜘蛛指(趾)、脊柱侧凸]，强烈支持马方综合征诊断。

不同于老年患者，青年卒中病因往往更复杂，除了常见病因，如大动脉粥样硬化、心源性(心房颤动及其他心律失常疾病)，还有其他少见病因和危险因素，包括心源性(心脏肿瘤、心肌病、伴或不伴瓣膜赘生物的心内膜炎、卵圆孔未闭或房间隔缺损)、抗心磷脂综合征、自身免疫性疾病、动脉夹层、Fabry病、其他高凝疾病(Ⅱ因子、Ⅴ因子、蛋白C、蛋白S缺乏)、药物滥用、线粒体疾病、血管炎等[5]。马方综合征患者发生缺血性卒中报道较少，且风险因素不确定。一项针对马方综合征患者8年期间神经血管并发症发生情况的回顾性研究表明，513例患者中，18例 (3.5%)出现神经血管并发症，其中11例短暂性脑缺血发作，2例脑梗死，2例脊髓梗死，2例硬膜下血肿和1例脊髓蛛网膜下腔出血[6]。在13例缺血性卒中患者中，12例考虑为心源性栓塞机制，其中9例心脏瓣膜术后，2例二尖瓣脱垂，1例心房颤动。与其他495例未发生神经血管事件的马方综合征患者相比，18例发生神经血管事件的马方综合征患者年龄更大[年龄范围分别为0.10～81.00(平均31.70岁)、0.25～72.00岁(平均39.60岁)；P=0.04]，患有心房颤动的可能性更高[22.2%(4/18)比3.2%(16/495)，P<0.01]，人工心脏瓣膜比例更高[61.1%(11/18) 比7.7%(38/495)，P<0.01]，抗凝治疗比例更高[72.2%(13/18)比16.2%(80/495)，P<0.01]。Gojska-Grymajlo等[7]报道了1例34岁马方综合征因可能的心源性栓塞致脑干梗死患者，患者以复视、右侧面部及舌头感觉异常1.5 h入院，在发病前5个月患者行Bentall手术治疗主动脉瘤和主动脉瓣功能障碍，卒中发病前2周，患者更换口服抗凝药为阿司匹林。卒中发病后4 h 20 min患者接受静脉溶栓治疗，11 h症状完全恢复，3 d后扩散加权成像示左侧小脑中脚梗死。本研究患者此次病前否认高血压病、糖尿病等传统危险因素，CT血管成像及DSA检查未见其他大血管动脉粥样硬化表现，且患者既往有明确心脏瓣膜置换病史，此次发病前曾停服华法林，故需要考虑心源性栓塞引起卒中可能，停用华法林增加了栓塞风险。

关于1997年至2006年10年间入住中国香港公立医院的马方综合征患者人口统计数据的研究中，共525例马方综合征(310例男性，215例女性)患者被纳入研究，首次入院年龄男性平均19.8岁(年龄范围0～78岁)，女性平均18.7岁(年龄范围0～60岁)，112例(21.3%)患者(56例男性，56例女性)患有主动脉瘤和(或)夹层，其中74例(66.07%)累及胸主动脉。10年间共有37例(7.0%)患者(23例男性，14例女性)死亡，男性死亡的平均年龄为41.0岁(年龄范围0～83岁)，女性为29.9岁(年龄范围0～59岁)。这些患者多数死于心血管原因(4例主动脉夹层，2例破裂动脉瘤，7例心脏骤停，5例心力衰竭)。此外，其他的死亡原因包括5例围手术期死亡，1例先天性死亡，4例肺部疾病，3例恶性肿瘤，1例卒中和5例不明原因死亡[8]。主动脉夹层及动脉瘤破裂是马方综合征致死率最高的并发症，其原因是FBN1基因突变引起马方综合征患者大中动脉壁弹性纤维破坏，出现病理性动脉瘤或动脉夹层[9]。Sztajzel等[10]报道了1例马凡综合征患者合并椎-基底动脉系统的短暂性脑缺血发作2次，患者最终死于胸主动脉夹层，但随后的尸体解剖发现，其椎动脉囊状动脉瘤内有血栓形成，考虑与既往2次短暂性脑缺血发作原因有关。Maski等[11]报道了1例19岁马方综合征患者因发生右侧椎动脉夹层而引起卒中。也有报道显示，马方综合征患者因颅内动脉曲折延长，导致血管压迫神经，继而发生面肌痉挛和三叉神经痛[12-13]。

总之，马方综合征合并卒中通常是年轻人，与马方综合征引起的主动脉根部扩张、二尖瓣脱垂、心房颤动、动脉夹层、动脉瘤有关，尤其对于心脏瓣膜置换术后及心房颤动患者，其发生栓塞性卒中风险更高。因此对于不明原因的青年卒中，马方综合征也是少见病因的一种。临床医师应更加重视马方综合征的诊断，接诊过程观察到典型的马方综合征外观应考虑到本病引发卒中的可能。为提高临床评估和治疗效果，早期筛查心脏彩色多普勒超声及全面的血管评估是必要的，特别对于一级亲属患有心血管并发症的马方综合征患者，早期干预可获得更好的预后和生活质量。