急性脑梗死患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的影响因素分析

李丽灵 马青峰

4.5 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗急性脑梗死是一种有效的方法[1-4]。因急性脑梗死发病机制不同，使用静脉溶栓药物后可能出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)而影响患者的预后。目前，对静脉溶栓后出现END的病因尚无深入的研究，早期识别并及时干预可能致END的危险因素，对其防治具有重要意义。本研究拟通过分析急性脑梗死患者静脉溶栓后END的临床资料，探讨END的危险因素，为改善患者预后提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2018年3—8月首都医科大学宣武医院神经内科发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者139例，其中男116例，女23例；年龄32～88岁，平均(66±12)岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分0～32分，中位评分5(3，8)分。根据静脉溶栓后是否出现END，将139例患者分为END组(25例)和无END组(114例)。END组男21例，女4例；年龄45～75岁，平均(60±9)岁；入院时NIHSS评分2～15分，中位评分6(4，8)分。无END组男95例，女19例；年龄32～88岁，平均(63±13)岁；入院NIHSS评分0～32分，中位评分5(3，8)分。两组患者年龄、性别及入院NIHSS评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。患者或其家属签署了诊疗知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)急性脑梗死的诊断符合文献[5]标准，并经头部CT和(或)MRI检查证实；(2)均为发病4.5 h内，且接受阿替普酶静脉溶栓治疗(按0.9 mg/kg剂量给药,最大剂量不超过90 mg,1 min内静脉注射药品总量的10%，余90%于1 h内静脉注入)；(3)所有患者于溶栓前、溶栓后24 h及溶栓后病情加重时行头部CT扫描，对无MR检查禁忌证者行头部MR检查。排除标准：(1)急诊静脉溶栓联合血管内治疗；(2)静脉溶栓后未能完成头部CT；(3)头部MR扩散加权成像阴性；(4)静脉溶栓24 h后出现神经功能恶化；(5)静脉溶栓24 h内出现神经功能恶化但NIHSS评分增加<4分；(6)临床资料不全。

1.3 研究方法及评价标准

收集两组患者的基线及临床资料，基线资料包括年龄、性别、既往史[高血压病、糖尿病、冠心病、先天性心脏病、心房颤动、高脂血症、缺血性卒中(脑梗死、短暂性脑缺血发作)]、吸烟史；临床资料包括入院时血压、低密度脂蛋白胆固醇、血糖、NIHSS评分、前循环梗死比例、急性卒中Org 10172治疗试验(trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型情况，并进行组间比较。

高血压病、糖尿病、高脂血症诊断标准分别参照《中国高血压防治指南 2010》[6]、《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]、《中国成人血脂异常防治指南》[8]，冠心病、心房颤动、脑梗死或短暂性脑缺血发作史定义为此次卒中发病前已在服用相关药物或曾被医院明确诊断。吸烟史定义为吸烟6个月以上，且吸烟>10支/d[9]。

缺血性卒中病因分型依据TOAST标准[10]，包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他原因和不明原因，具体如下：(1)大动脉粥样硬化定义为有责任病灶相关颅内外动脉粥样硬化的表现，同时有1个或多个全身动脉粥样硬化的表现，包括证明有1个或多个非相关责任血管颅内外动脉粥样硬化的表现；经食管超声证明有动脉粥样硬化表现；确诊冠心病或周围血管疾病。(2)小动脉闭塞定义为单个新发的穿支供血区梗死病灶，直径<2 cm，且血管成像检查显示相关动脉正常；若患者的梗死灶与小动脉闭塞相似，但相关动脉存在狭窄或闭塞，同时存在1个或多个系统性动脉粥样硬化证据，则归为大动脉粥样硬化。(3)心源性栓塞定义为由多种可以产生心源性栓子的疾病如卵圆孔未闭、心房颤动等引发的脑栓塞。(4)其他原因定义为高凝状态、血液病、遗传性血管病以及吸毒等所致的脑梗死。(5)不明原因定义为包括经多种检查未能发现其病因；存在≥2种可能的原因；检查未完善不能确定原因。

END的定义：静脉溶栓后24 h内，NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡[11-12]。

1.4 统计学分析

采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用频数和百分比[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P<0.1的参数作为自变量，进一步行多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

139例急性脑梗死静脉溶栓患者中，END发生率为18.0%(25例)。两组患者年龄、性别及高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、心房颤动、冠心病、先天性心脏病、缺血性卒中史的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 临床资料比较

两组患者入院时血压、血糖、低密度脂蛋白胆固醇、NIHSS评分值以及前循环梗死比例的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.3 TOAST分型比较

END组大动脉粥样硬化和非大动脉粥样硬化者分别为19例和6例(小动脉闭塞4例、心源性栓塞2例)，无END组大动脉粥样硬化和非大动脉粥样硬化者分别为52例和62例(小动脉闭塞39例、心源性栓塞17例、不明原因6例)。END组大动脉粥样硬化比例高于无END组，组间差异有统计学意义[76.0%(19/25)比45.6%(52/114)，χ2=7.576，P=0.006 ]。

2.4 急性脑梗死静脉溶栓患者发生END的影响因素

以急性脑梗死静脉溶栓患者发生END为因变量，以缺血性卒中史、TOAST分型(大动脉粥样硬化与非大动脉粥样硬化)为自变量进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，大动脉粥样硬化是急性脑梗死静脉溶栓患者发生END的危险因素(P<0.05)，缺血性卒中史不是急性脑梗死静脉溶栓患者发生END的影响因素(P>0.05)。见表3。

表1 两组急性脑梗死静脉溶栓患者基线资料比较

注：END为早期神经功能恶化；a为t值，b为χ2值

表2 两组急性脑梗死静脉溶栓患者入院时临床资料比较

注：END为早期神经功能恶化，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；a为t值，b为Z值，c为χ2值

表3 急性脑梗死静脉溶栓患者发生早期神经功能恶化的多因素Logistic回归分析

3 讨论

急性脑梗死患者在再灌注治疗后，由于发病机制的不同，可能会出现END，严重影响患者的预后。END尚缺乏统一定义，目前大部分的研究使用的定义是静脉溶栓后的24 h内，NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡[11-12]。有研究报道，静脉溶栓后END的发生率为8.1%～28.1%[13]。本研究END发生率为18.0%(25/139)，与文献报道相符。

本研究结果显示，大动脉粥样硬化与急性脑梗死静脉溶栓后发生END密切相关，其发生END的风险是非大动脉粥样硬化的3.517倍。阿替普酶对大动脉病变致脑梗死的静脉溶栓效果有限，大动脉病变者承担更大的血栓负荷，更易致血流动力学不稳定，灌注损伤较大，不易建立侧支循环，故更容易导致END的发生。Kim等[14]研究发现，大动脉粥样硬化是预测溶栓后24 h内缺血进展的独立因素。Saqqur等[15]通过超声研究发现，在rt-PA输注结束时不能达到或维持血管通畅与出现神经功能恶化有关，提示血管闭塞是发生END的预测因子。Simonsen等[16]通过收集选择MRI后进行再灌注治疗患者的流行病学、影像学数据，发现静脉溶栓后END可以通过大血管病变来预测。Kim等[17]以最初的NIHSS评分≤5分且在4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓的前循环轻型急性缺血性卒中患者为研究对象，分析基线特征、MR扩散加权成像的梗死模式以及MR血管成像动脉狭窄-闭塞病变，表明该类患者不良预后与NIHSS评分较高、糖尿病和大脑中动脉深部穿支动脉梗死相关。本研究结果与上述文献报道相符。由于大动脉粥样硬化是急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后发生END的危险因素，所以，对该类患者在溶栓后应尽快完善血管方面的评估，如经颅多普勒超声、颈动脉超声、MR血管成像、头颈部血管CT增强扫描等。

有研究结果表明，高龄、高血糖水平[18]、入院时神经功能缺损的严重程度[19-20]等均为发生END的危险因素。本研究中，END组与无END组患者年龄、血糖水平、入院时NIHSS评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)，其原因可能与样本量较少有关。

本研究是回顾性分析，存在一定的局限性：(1)未纳入静脉溶栓后介入干预治疗的患者；(2)样本量不足，如出现脑出血转化者因资料不全而被排除，无法进一步行不同病因所致END的差异分析；(3)某些影响因素，如出现END是否为出现新发梗死灶或原发病灶扩大等所致，未再行分层分析等。因此，今后需扩大样本量后进一步探讨。

综上，病因分型中大动脉粥样硬化可增加急性缺血性卒中患者在静脉溶栓后24 h内发生END的风险，静脉溶栓后应尽早完善血管评估，以改善患者的神经功能。