阿托伐他汀钙片强化治疗时不同剂量用药对老年冠心病心力衰竭患者临床疗效及心功能的影响比较

严 进

南京医科大学附属苏州医院心内科，江苏苏州 215001

从2009年起，我国心血管死亡率逐年上升，至2013年农村、城市心血管死亡率分别为293.69/10万和259.40/10万，远远超过肿瘤死亡率，居各种疾病死亡率之首，其中以缺血性心脏病死亡率最为显著[1]。冠心病又称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指冠状动脉硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏病[2]。中国已逐步进入老龄化社会，据统计60岁及以上的老年人口已达2.12亿，占全国人口的14.9%，并以每年800万的速度递增[3]。随着社会人口老龄化趋势逐渐严峻，老年冠心病患病率逐年增高，老年冠心病患者越来越受到广泛关注[4]。血浆胆固醇水平升高是冠心病的重要致病因素，他汀类药物是目前降低血浆胆固醇最有效的药物，能够通过降低血脂、抑制炎症反应、加速内皮细胞的恢复等预防动脉粥样硬化的发生、发展[5]。阿托伐他汀具有生物活性强、见效快、降脂作用强等优点，但由于大剂量使用可能会带来一定的副作用，因此阿托伐他汀治疗冠心病患者的使用剂量上仍存在争议[6]。本研究旨在通过对老年冠心病患者采用不同剂量的阿托伐他汀钙片进行强化治疗，观察比较不同剂量药物对老年冠心病患者临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年4月～2018年3月入住我院心内科经冠状动脉造影检查确诊的226位老年冠心病患者，其中男107例，女119例。采用随机数字表法分成两组，即对照组113例，男55例，女58例，平均年龄（69.0±8.9）岁，原发高血压病44例，高脂血症32例，糖尿病37例，心功能Ⅱ级48例，Ⅲ级65例；观察组113例，男52例，女61例，平均年龄（69.2±9.3）岁，原发高血压病46例，高脂血症33例，糖尿病34例，心功能Ⅱ级46例，Ⅲ级67例。两组患者性别、年龄、基础疾病、心功能等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

（1）两组患者均通过冠状动脉造影确诊冠心病，符合冠心病心力衰竭的诊断标准；（2）心衰病史均＞2个月；（3）心功能符合美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅲ级；（4）两组患者接受治疗前1个月均无心肌梗死病史；（5）无肝、肾功能衰竭；（6）无肿瘤、精神病史；（7）患者均已签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法

两组治疗期间均按照《稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[8]给予改善心肌缺血，抗血小板聚集，及规范心衰药物治疗，在此基础上对照组患者晚餐后顿服阿托伐他汀钙片（瑞辉制药公司，国药准字H20051407），一日一次，每次20mg；观察组患者晚餐后顿服阿托伐他汀钙片（瑞辉制药公司，国药准字H20051407），一日一次，每次40mg，疗程为8周。密切观察患者入药期间的不良反应，如若发生药物不良反应，立即停止服药。

1.4 观察指标

1.4.1 血浆hs-CRP、NT-proBNP检测 两组患者分别于治疗前、后空腹抽取静脉抗凝血5mL，1000g，离心15min，取上清进行检测。hs-CRP检测：使用检测hs-CRP的ELISA试剂盒（购于武汉优尔生生物工程公司）进行检测；NT-proBNP检测：将血浆样品10μL滴入FLA8000免疫定量分析仪（南京普朗医用设备有限公司）的赝本检测区，采用一起配套的试剂胶体金法检测样本中NT-proBNP的含量。

1.4.2 血脂水平检测 分别于治疗前、后早晨抽取患者空腹静脉血，采用MODU-LAR（罗氏）全自动生化免疫工作站检测血脂水平，包括血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.4.3 心衰及心功能评估标准 两组患者心衰的临床疗效采用Lee氏评分系统[9]，显效：治疗后积分比治疗前减少＞75%；有效：治疗后积分比治疗前减少50%～75%；无效：治疗后积分比治疗前减少＜50%，临床疗效=显效+有效。心功能评定标准：心功能分级符合美国纽约心脏病协会（NYHA）心衰分级标准，显效：心衰症状缓解控制，心功能恢复≥2级；有效：心功能恢复≥1级且＜2级；无效：心功能恢复＜1级或病情恶化。

1.5 统计学分析

所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）] 表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

两组患者治疗期间均无发生药物毒性反应，依从性良好。观察组患者临床疗效显效54（47.79%）例，有效56（49.56%）例，无效3（2.65%）例；对照组患者临床疗效显效44（38.94%）例，有效46（40/71%）例，无效23（20.35%）例，总有效率为79.65%，明显低于观察组97.35%，差异有统计学意义（χ2=17.385，P=0.000），见表 1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者心功能临床疗效比较

观察组患者心功能疗效显效50（44.25%）例，有效58（51.33%）例，无效5（4.42%）例；对照组患者心功能疗效显效42（37.17%）例，有效50（44.25%）例，无效21（18.58%）例，总有效率为81.42%，明显低于观察组95.58%，差异有统计学意义（χ2=11.873，P=0.003），见表 2。

表2 两组患者心功能疗效比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗前后血脂水平比较

两组患者治疗后血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后TG、TC、LDL-C水平降低较对照组更显著，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 3。

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较（±s ，mmol/L）

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较（±s ，mmol/L）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 TG TC HDL-C LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 5.47±0.22 3.78±0.54ab 2.73±0.33 1.67±0.43ab 0.89±0.11 1.33±0.15ab 3.81±0.38 2.02±0.40ab对照组 5.51±0.17 4.47±0.22a 2.81±0.29 1.98±0.51a 0.90±0.09 1.16±0.12a 3.85±0.72 2.58±0.43a t 1.022 10.432 0.992 4.821 1.342 11.392 0.903 2.133 P 0.412 0.000 0.331 0.045 0.213 0.000 0.338 0.011

2.4 两组患者治疗前后血浆hs-CRP、NT-proBNP水平比较

两组患者经过治疗后，血浆中的hs-CRP均较治疗前降低，观察组患者血浆中hs-CRP水平较对照组降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者经过治疗后，血浆中的NT-proBNP均较治疗前降低，观察组患者血浆中NT-proBNP水平较对照组降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血浆hs-CRP、NT-proBNP水平比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血浆hs-CRP、NT-proBNP水平比较（±s）

组别 n hs-CRP（mg/L） NT-proBNP（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 113 3.5±0.6 0.9±0.3 681.8±59.8 309.4±43.1对照组 113 3.4±0.8 1.9±0.5 682.7±60.4 390.2±48.3 t 0.641 10.234 0.243 8.739 P 0.876 0.000 0.567 0.000

3 讨论

随着人民生活水平的不断提高，不良的饮食习惯及生活方式、社会老龄化等原因，促使我国心血管疾病的危险因素普遍暴露。冠状动脉是维持心脏血液供应的重要血管，冠状动脉的完整的内皮及正常的内皮功能对冠状动脉侧支循环是非常必要的[10]。冠状动脉粥样硬化是指在冠状动脉及其分支的动脉壁内膜或内膜下有脂质沉积，同时伴有平滑肌细胞迁移到内膜下增生，使内膜增厚，形成黄色粥样斑块，最终导致血管管腔狭窄痉挛，冠状动脉持续性闭塞，心肌缺血、心力衰竭。高血压病、高脂血症、糖尿病、肥胖、吸烟等是我国心血管病最常见的危险因素[11]。其中，机体脂质代谢异常（高胆固醇血症、高TG血症、高LDL-C血症及低HDL-C血症）是冠状动脉粥样硬化最常见、最重要的危险因素。老年人由于年龄较大，身体器官机能相对较弱，其中心血管功能随年龄增长减退更加显著。与年轻患者比较，老年冠心病患者更容易合并多种基础疾病，如高血压病、糖尿病、高脂血症等，据统计，老年血脂异常患者占我国血脂异常患者70%。在Guo-Yong Liu等[12]研究结果中显示，甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值增高是老年ST段抬高性心肌梗死和急性心肌梗死患者冠状动脉侧支循环发育不良的独立危险因素。

他汀类药物是一种可以抑制肝细胞内HMG-CoA还原的HMG-CoA还原酶抑制剂，通过减少胆固醇的合成，减缓冠状动脉粥样硬化斑块形成[13]；此外，他汀类药物还能够减少低密度脂蛋白受体合成，降低血液中低密度脂蛋白的含量，有效地预防动脉粥样硬化斑块的形成[14]。除此之外，阿托伐他汀钙片还具有抗炎作用，从本次研究结果中显示，阿托伐他汀钙片强化治疗能够有效降低老年冠心病患者血脂水平，且降低血脂效果具有药物剂量依赖性。

由于他汀类药物主要通过肝细胞色素酶P450同工酶CYP3A4代谢，该酶也是外源药物、毒物Ⅰ相代谢反应的关键酶，他汀类药物经过该酶代谢后产生亲电子基、自由基、氧自由基等，产生肝细胞毒性作用[15]；此外，他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，可以导致肝细胞合成辅酶障碍，从而影响细胞耗能；他汀类药物导致肝脏损伤以胆汁淤积型为主，与该药物可能干扰胆汁分泌有关[16]。阚丽丽等[7]通过观察不同剂量阿托伐他汀片治疗缺血性前循环卒中患者，发现不同的剂量的阿托伐他汀片对缺血性脑卒中的疗效不同。因此，他汀类药物在临床上使用的剂量仍存在争议，尤其对于老年冠心病患者而言，适当的他汀类药物的使用剂量对其病情改善和预防急性心肌梗死，避免肝脏损伤是非常有必要的。本次研究结果发现双倍剂量40mg阿托伐他汀用于老年冠心病患者与单倍剂量均无相关药物毒副作用，双倍剂量40mg能够用于临床治疗老年冠心病。

阿托伐他汀钙片不仅具有调脂的作用，还具有抗炎作用。动脉粥样硬化病变过程中，局部或全身炎症反应对其发生发展中起重要的作用。相关研究表明[17]，动脉粥样硬化斑块形成过程中，CD40与其配体CD40L结合后反馈刺激血小板激活并加剧炎症反应，减弱受损内皮细胞自我修复功能，促进平滑肌细胞迁移、血小板血栓形成，最终促进动脉粥样硬化的进展。高敏-C反应蛋白（hs-CRP）与冠心病及急性心肌梗死的发生、严重程度及预后具有高度相关性，是预测关心病的重要危险因子[18]。N末端脑钠肽（NT-proBNP）由心肌细胞在损伤刺激后产生，已被广泛作为临床心力衰竭诊断的生物标志物[19]，心力衰竭的发生于心肌重构具有密切的联系，心力衰竭心肌损伤后由于心室后负荷增加，导致NT-proBNP分泌增加，加重心肌损伤和纤维化，与心功能分级、病情严重程度具有正相关，检测血浆中NT-proBNP水平能够及时有效了解患者心功能和心力衰竭严重程度、预后。他汀类药物通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统扩张血管平滑肌、抑制心肌纤维，调节心力衰竭时交感神经活性和压力反射，抑制心肌细胞肥大，减轻心肌间质纤维化，从而逆转心室重构，改善心功能。此外，他汀类药物可以通过降低γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL-6）缓解炎症反应。通过对老年冠心病患者给予40mg阿托伐他汀钙片强化治疗可以更有效的降低hs-CRP、NT-proBNP水平，安全有效。

综上所述，他汀类药物通过调节血脂水平、抗炎、抑制细胞凋亡、保护残存心肌细胞减少死亡，抑制心肌细胞纤维化，冠状动脉粥样硬化导致的心肌缺血区心肌肥大和纤维组织增生。对老年患者采用不同剂量的阿托伐他汀钙片进行强化治疗，具有不同的临床疗效。双倍计量（40mg）的阿托伐他汀钙片可以用于临床治疗老年冠心病患者，无药物毒副作用产生，且较单倍剂量更有效的改缓解者心衰症状，提高心功能，降低患者血清血脂水平，减少心肌炎症反应，改善老年冠心病患者的预后。