注射级兰索拉唑新工艺研究与开发

张胜军 苏跃林 叶家强 唐世锭 张晓程 肖继兵 罗习

【摘 要】兰索拉唑（1ansoprazole）为H+/K+—ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎等消化性溃疡疾病的治疗。该项目开发的注射级兰索拉唑在生产中将只使用乙醇一种溶媒，生产操作简单易行，产品稳定性大大提高，质量进一步提升，达到EP标准要求;而且溶媒可以回收套用，降低生产成本的同时减少排放，达到环保节能的目的。文章介绍了注射级兰索拉唑新工艺的主要技术原理、技术路线、工艺流程、主要技术指标、技术创新点、关键技术等。

【关键词】注射级;兰索拉唑;工艺

【中图分类号】TQ496 【文献标识码】A 【文章编号】1674-0688（2019）12-0053-03

1 概述

兰索拉唑（1ansoprazole）为H+/K+—ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎等消化性溃疡疾病的治疗。

兰索拉唑由日本武田公司开发，1992年12月首次在日本上市，是继奥美拉唑（洛塞克）之后的新一代质子泵抑制剂，现已在37个国家销售，并于1995年4月在中国上市，因其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强、时间久，而且价格便宜，约为奥美拉唑的一半，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。兰索拉唑在酸性环境中是不稳定的，故临床口服该药必须用肠衣制剂。北美武田制药研制出兰索拉唑缓释口腔崩解片、口服缓释混悬液（PREVACID）。其年销售额达20亿美元，该专利保护期在2009年11月失效[1]。

该药在我国已被列为国家基本医保药物，并对其合成工艺进行改进，提高合成收率和产品质量，降低成本，具有一定的实用性和研究价值。

本项目开发的注射级兰索拉唑在生产中只使用乙醇一种溶媒，生产操作简单易行，产品稳定性大大提高，质量进一步提升，达到EP标准要求;而且溶媒可以回收套用，降低生产成本的同时减少排放，达到环保节能的目的，完全符合国家大力提倡的建设绿色环保的高效节能型企业的产业政策。

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目已经列入2016年广西工业和信息化委员会广西工业创新发展项目（项目立项文号：桂工信科技〔2016〕726号）。

2 技术原理、技术路线及主要技术指标

目前，国内对兰索拉唑的合成工艺改进的文献报道主要有以下几种：陈立江等人以2-氯甲基-3-甲基-4-（三氟乙氧基）吡啶盐酸盐与2-巯基苯并咪唑缩合，高收率（97%）地获得高纯度硫醚化合物;以间氯过氧苯甲酸为氧化剂制得兰索拉唑，收率达81%[2]。孙津鸽等人以关键中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐（中间体1）与2—巯基苯并咪唑（中间体2）在强碱作用下缩合，再经氧化获得。此合成工艺反應条件温和易控制、生产操作简单易行、原料易得，总收率达90%以上[3]。蒋旭平等人对新型质子泵抑制剂兰素拉唑合成的最后一步氧化工艺和后处理进行改进，以提高产品的质量和稳定性。优化后的最佳条件如下：二氯甲烷为溶剂;原料与氧化剂的用量比是1∶0.98;-20 ℃反应115 min;用80%乙醇重结晶，纯度可达99.86%[4]。郭罕奇等人以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-Ⅳ-氧化物为原料，通过2个“一锅法”，经4步反应合成兰索拉唑。改进的合成路线缩短了合成工艺流程，提高了产品收率，反应条件相对温和。总收率达到39.2%，高于文献报道的18.8%，适合工业化生产[5]。

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目的合成工艺反应条件温和易控制、生产操作简单易行、原料易得。从减小工业污染、降低原料成本、能稳定实现工业化角度出发，对工艺进行技术革新，该工艺经过2步反应制得兰索拉唑，收率达到85%以上，质量超过国家药典标准，达到EP标准要求。原料生产成本比原生产工艺降低1/4，市场竞争潜力较大。

2.1 技术原理

兰索拉唑是公司第一个成功生产并上市销售的原料药产品，现行工艺是以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料，经过5步合成反应最终制得兰索拉唑。生产过程中使用了二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈和甲醇等多种有机溶媒，使用的氧化剂、催化剂分别为间氯过氧苯甲酸、三溴化磷，由于三溴化磷是无色或淡黄色发烟液体，有刺激性臭味，对眼睛、皮肤、黏膜和呼吸道有强烈的刺激作用，在使用过程中存在安全隐患问题;生产中使用的溶媒种类及数量较多，造成成品中溶媒残留多，使产品质量在稳定性方面受到很大影响;由于反应步骤比较多，造成生产周期长、收率低，总收率仅为50%，使生产成本升高，在销售时没有竞争力。

2015年版《中国药典》已经收载本品，其质量标准要求对于有关物质标准较低。由于注射剂产品生产企业对原料质量要求不断提高，原工艺生产的产品在质量方面难以达到市场的要求，为了满足市场需要，降低成本，增加产品的市场竞争力，同时为了产品出口，我们对现行生产工艺进行了改进。

针对现行工艺的生产步骤多、使用溶媒数量多及环境污染重等诸多不足，重新设计了实验方案。新的实验方案直接从市场购买生产工艺成熟的2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑经缩合和氧化、精制，经过简单的两步反应，制备兰索拉唑，采用双氧水作为氧化剂，整个生产过程只使用乙醇一种溶媒，大大提高了环保要求，同时产品质量达到欧洲药典标准，完全满足国内外注射剂生产厂家的要求。

2.2 技术路线

本项目合成工艺路线借鉴了文献EP0302720资料，结合公司技术人员长期生产过程中对本品的工艺理解总结出的经验，选择从市场上有大量供应的化学中间体作为起始原料，同时针对公司具体生产情况，对文献工艺路线和反应参数进行优化，目前已经过试验验证，产品达到EP质量标准要求。

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目对兰索拉唑的合成工艺路线进行改进，以2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐和2-巯基苯吡咪唑作为起始物，经一步缩合反应制成兰索拉唑中间体，再经一步氧化反应制得兰索拉唑，采用双氧水作为氧化剂，整个生产过程有机溶剂只使用单一溶媒乙醇。

合成工艺路线如图1所示。生产工艺流程图如图2所示。

2.3 主要技术指标

以2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐和2-巯基苯吡咪唑作为起始物，经一步缩合反应制成兰索拉唑中间体，再经一步氧化反应制得兰索拉唑，整个生产过程有机溶剂只使用单一溶媒乙醇，提高产品质量。

成品兰索拉唑质量标准达到下述要求：{1}结晶使用单一溶媒乙醇;{2}有关物质中，砜（杂质B）≤0.1%，杂质A、C、D、E≤0.1%，总杂质≤0.4%;{3}在N，N-二甲基甲酰胺溶解应无色澄清。

3 技术创新点及关键技术

3.1 技术创新点

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目的技术创新点如下。

（1）缩短了生产周期。原工艺需要经过5步反应得到成品，总收率约50%;工艺新工艺通过一步反应合成得到中间体，再通过氧化和精制就可以得到成品，生产工艺简化，生产周期大大缩短，合成工艺反应条件温和易控制、生产操作简单易行，同时收率达到85%以上。

（2）整个生产过程有机溶剂只使用单一溶媒乙醇。减少了溶媒使用种类和数量：新工艺生产中只使用了三类溶媒乙醇，避免使用二类溶媒二氯甲烷、三氯甲烷等，生产过程更加环保，同时成品由于溶媒残留低，因此成品的质量更加稳定。减少工业污染，降低原料成本，原料生产成本比原生产工艺降低1/4，市场竞争潜力大。

3.2 关键技术

本项目的关键技术参数为氧化反应时的反应温度应控制在20 ℃左右，通过试验证明，温度过高，氧化反应速度加快，容易产生本品副产物杂质B（过氧化物）;温度过低，氧化反应速度慢，生产效率低，同时在夏天室温高时还需要通过冷冻水进行降温，增加生产成本。

生产过程中溶媒选择使用乙醇，理由如下：{1}乙醇为国家规定的三类溶媒，是化学原料药合成中鼓励使用的类型，減小环保压力;{2}根据兰索拉唑的溶解特性，兰索拉唑成品及合成中间体在乙醇中略溶，符合工艺选择要求;{3}乙醇便宜易得，而且生产中回收套用，进一步降低生产成本。

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目的合成工艺反应条件温和易控制、生产操作简单易行、原料易得。从减少工业污染、降低原料成本、能稳定实现工业化角度出发，对工艺进行技术革新，该工艺经过2步反应制得兰索拉唑，收率达到85%以上。原料生产成本比原生产工艺降低1/4，市场竞争潜力大。

4 结语

兰索拉唑原料先收载入《中国药典》2010年版第二增补本，现已收载入《中国药典》2015年版二部。现药典标准中对有关物质要求标准较低（只要求单个杂质不高于0.5%，总杂质不高于1.0%），而注射剂生产质量标准则参考欧洲药典，要求对已知杂质进行严格控制，目前国内生产的原料药只能达到《中国药典》标准要求，普遍不能达到制剂生产企业的要求。

本项目“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”已经完成，产品质量达到欧洲药典标准。广西区食品药品检验所检验结果表明，产品完全达到国家标准要求，其他的有关物质和残留溶剂的量远远高于国家标准要求，同时优于国内其他同类产品。项目达到的主要技术指标（主要数据列表对比）见表1。

本项目开发的注射级兰索拉唑在生产中只使用乙醇一种单一溶媒，生产操作简单易行，产品稳定性大大提高，质量进一步提升，达到EP标准要求;而且溶媒可以回收套用，降低生产成本的同时减少排放，达到环保节能的目的。

“注射级兰索拉唑新工艺研究与开发”项目已经通过广西工业和信息化委员会的广西工业创新发展项目验收。

参 考 文 献

[1]马春兰.注射用兰索拉唑的研究[D].武汉：湖北中医药大学，2010.

[2]陈立江，赵京华，梁飞，等.工业高纯度兰索拉唑的合成工艺改进[J].辽宁大学学报（自然科学版），2016：43

（4）.

[3]孙津鸽，李志军.兰索拉唑合成工艺改进[J].浙江化工，2016：47（6）.

[4]蒋旭平，孙美玲，蔡志强.兰索拉唑生产工艺改进及产品质量的研究[J].药学与临床研究，2014（5）.

[5]郭罕奇，单尚.质子泵抑制剂兰索拉唑的合成[J].化工生产与技术，2011：18（6）.