微创治疗前NLR对青年肝癌疗效的影响

孙莎莎 郭晓笛 刘晓民 陈京龙

【摘要】 目的 探讨射频消融（RFA）术前和经导管动脉化疗栓塞（TACE）术前中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）对青年肝癌患者疗效的影响。方法 回顾性分析47例青年肝癌患者的临床资料并随访， 以NLR=3.09作为临界值将患者分为NLR≥3.09组（21例）和NLR<3.09组（26例）。采用Log-rank单因素分析临床病理因素对无进展生存时间（PFS）的影响， 采用Cox回归模型进行多因素风险分析。结果 47例患者中位PFS时间为3.0个月（1.0～66.0个月）;其中NLR<3.09组中位PFS时间为5.0个月（1.0～66.0个月）， 长于NLR≥3.09组的3.0个月（1.0～13.0个月）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。单因素分析结果显示：巴塞罗那（BCLC）分期、谷草转氨酶（AST）、血管侵犯、肿瘤最大径、NLR与PFS有关（P<0.05）。根据单因素分析结果， 进一步用Cox回归模型进行多因素分析， 发现NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期对PFS无明显影响（P>0.05）， 肿瘤最大径≥5 cm是青年肝癌患者微创治疗疗效不佳的獨立预测因素（P<0.05）。结论 微创治疗前NLR≥3.09是青年肝癌患者微创治疗疗效不佳的危险因素， 肿瘤最大径≥5 cm是青年肝癌患者微创治疗疗效不佳的独立预测因素。

【关键词】 中性粒细胞/淋巴细胞比值;肝癌;微创治疗;疗效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.003

【Abstract】 Objective   To discuss the influence of neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） on efficacy of young patients with liver cancer before radiofrequency ablation （RFA） and transcatheter arterial chemoembolization （TACE） preoperative. Methods   The clinical data of 47 patients with hepatocellular carcinoma were retrospectively analyzed and followed up. NLR=3.09 was taken as the cut-off value to divide patients into NLR≥3.09 group （21 cases） and NLR<3.09 group （26 cases）. Log-rank single factor analysis was used to analyze the effect of clinicopathological factors on progression-free survival （PFS）， and Cox regression model was used to analyze the risk of multiple factors. Results   The median PFS time of 47 patients was 3.0 months （1.0～66.0 months）. The median PFS time in the NLR<3.09 group was 5.0 months （1.0～66.0 months）， which was longer than 3.0 months （1.0～13.0 months） in the NLR≥3.09 group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Univariate analysis showed that the stages of Barcelona （BCLC）， aspartate aminotransferase （AST）， vascular invasion， maximum diameter of tumors and NLR were associated with PFS （P<0.05）. According to the results of single factor analysis， the multivariate analysis was further performed by Cox regression model. It was found that NLR， AST， vascular invasion and BCLC staging had no significant effect on PFS （P>0.05）. The maximum diameter of tumors ≥5 cm was an independent predictor of the poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma（P<0.05）. Conclusion   NLR ≥3.09 before minimally invasive treatment is a risk factor for poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma. The maximum diameter of tumor ≥5 cm is an independent predictor of poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma.

【Key words】 Neutrophil/lymphocyte ratio; Liver cancer; Minimally invasive treatment; Efficacy

原发性肝癌是全球最常见恶性肿瘤之一， 位居肿瘤相关性死亡的第三位[1]。在我国青年肝癌患者具有特殊性， 其发病隐匿、进展快、预后差， 多数发现时已失去了手术机会， 往往以微创治疗如RFA、TACE为主要治疗[2]。系统性炎症反应在肿瘤的发生、发展及转移中具有重要的作用。系统炎症反应通过上调细胞因子促进血管增殖、DNA损伤和肿瘤侵犯[3]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio， NLR）是系统性炎症指标之一， 可以作为乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肾癌等恶性肿瘤的治疗及预后的预测因子[4]。有报道NLR在原发性肝癌中能有效预测TACE及根治性切除术后的肿瘤复发风险[5， 6]。但针对NLR与青年肝癌患者接受微创治疗疗效关系的研究较少， 故本研究回顾性分析本院进行微创治疗的47例青年肝癌患者（<45岁）临床资料。根据治疗前外周血NLR不同进行分组， 探讨NLR对接受微创治疗的青年肝癌患者疗效的影响， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集北京地坛医院2008年12月～2016年7月行微创治疗（TACE和RFA）的47例青年肝癌患者的临床资料。所有研究对象均为按照原发性肝癌诊疗规范（2011年版）， 经临床、影像学、实验室检查或病理综合诊断的原发性肝癌患者。其中男44例， 女3例;年龄30～44岁， 中位年龄40岁。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性43例（91.5%）;所有肿瘤病灶最大直径≥5 cm 26例（55.3%）。根据BCLC分期标准：24例（51.1%）B期， 23例（48.9%）C期。纳入本研究的所有患者治疗前1周体温正常， 无明显感染灶， 外周血白细胞总数未超过正常值上限。根据外周血NLR值与总生存时间建立受试者工作特征曲线（ROC）， 曲线下面积为0.681， 当NLR=3.09時， Youden指数最大， 其敏感性为67%， 特异性为73%。以NLR=3.09作为临界值分为NLR≥3.09组（21例）和NLR<3.09组（26例）。

1. 2 方法 回顾性分析并比较两组患者性别、乙型肝炎表面抗原、甲胎蛋白（AFP）、肝硬化、肝功能、肿瘤大小、血管侵犯、巴塞罗那分期、病理学资料等， 计算两组1、3、5年无进展生存率及无进展生存期。从微创治疗后第1天起开始随访， 治疗后前半年每个月复查1次腹部CT或磁共振成像（MRI）、AFP、生化及胸部X片， 半年后每3个月复查1次。未能按时复查者则电话随访。随访时间1～86个月， 中位随访时间14个月， 随访截止日期为2017年12月。无进展生存时间（progress free survival， PFS）即计算从治疗开始到疾病进展或者发生任何原因死亡的时间间隔。分析不同NLR患者PFS时间及PFS的影响因素。

1. 3 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验;生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线， 差异性分析使用Log-rank检验， 中位PFS比较采用符号秩检验;通过Cox比例风险回归模型确定独立影响因素。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 不同NLR患者PFS分析 47例患者中位PFS时间为3.0个月（1.0～66.0个月）;其中NLR<3.09组中位PFS时间为5.0个月（1.0～66.0个月）， 长于NLR≥3.09组的3.0个月（1.0～13.0个月）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。47例患者的1、3、5年无进展生存率分别为17.0%（8/47）、6.4%（3/47）、2.1%（1/47）， NLR<3.09组1、3、5年无进展生存率分别为26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09组1、3、5年无进展生存率分别为4.8%（1/21）、0、0， 经Log-rank检验， 两组生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 2 PFS的影响因素分析 为了确定PFS的影响因素， 对NLR及各项临床病理参数进行单因素分析和Cox回归模型评估， 单因素分析结果显示：BCLC分期、AST、血管侵犯、肿瘤最大径、NLR与PFS有关（P<0.05）。见表1。根据单因素分析结果， 进一步用Cox回归模型进行多因素分析， 发现NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期对PFS无明显影响（P>0.05）， 肿瘤最大径≥5 cm是青年肝癌患者微创治疗疗效不佳的独立预测因素（P<0.05）。见表2。

3 讨论

NLR作为反映机体炎性与机体抗肿瘤免疫状态之间平衡的一个指标， 近年来不少研究[7-16]报道高水平的NLR可以促进肝癌的复发。本研究回顾性分析了47例采用微创治疗的青年肝癌患者的临床资料， 分析NLR、临床病理特征与PFS之间的关系。结果显示：NLR≥3.09组的中位PFS时间3.0个月短于NLR<3.09组的5.0个月， 差异具有统计学意义（P<0.05）。NLR<3.09组1、3、5年无进展生存率分别为26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09组1、3、5年无进展生存率分别为4.8%（1/21）、0、0， 经Log-rank检验， 两组生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）。考虑到本研究中患者例数偏少， 导致NLR≥3.09组3、5年无进展生存率计算存在偏倚。但该结果已经提示微创治疗前低NLR青年肝癌患者接受微创治疗后出现疾病进展时间较高NLR者长。

本研究單因素分析显示微创治疗前NLR≥3.09、AST≥80U/L、肿瘤最大径≥5 cm、血管侵犯及BCLC分期晚与青年肝癌患者的PFS缩短有关（P<0.05）， 因此以上因素为青年肝癌患者接受微创治疗效果不佳的危险因素。进一步应用Cox回归模型进行多因素分析， 结果发现NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期对PFS无明显影响（P>0.05）， 而肿瘤最大径仍对该类患者的PFS有显著影响（P<0.05）， 即肿瘤最大径≥5 cm可以独立预测行微创治疗的青年肝癌患者的疗效不佳。Taussig等[17]对86例接受了TACE术或放射性栓塞术的肝癌患者进行统计学分析， 结果表明NLR>3的患者疾病的控制程度更差， NLR>3是肿瘤早期进展的最好的预测指标。Li等[18]回顾性分析了采用热消融治疗的506例复发性肝细胞肝癌患者的临床资料， 统计结果发现热消融治疗前NLR<2.14组的1、3年复发率显著低于NLR≥2.14组（20.7%VS57.9%， 31.6% VS 82.5%）， 差异具有统计学意义（P<0.05）， 认为热消融前NLR是复发性肝癌患者复发的独立预测因子。本研究与文献中出现了类似的结果， 即NLR是肝癌治疗效果的影响因素。但由于研究对象不完全相同， NLR界值不同， 本研究并未得出高NLR可独立预测青年肝癌患者微创治疗效果不佳的结论， 只是认为治疗前高NLR是青年肝癌微创疗效不佳的危险因素。NLR的预测价值需要未来大样本、多中心前瞻性随机研究来探索和证实。

综上所述， 微创治疗前NLR≥3.09是青年肝癌患者微创疗效不佳的影响因素， 且肿瘤最大径≥5 cm可以独立预测该类患者微创治疗的疗效不佳。

参考文献

[1] Ji F， Fu SJ， Shen SL， et al. The prognostic value of combined TGF-β1 and ELF in hepatocellular carcinoma. BMC Cancer， 2015， 15（1）：116.

[2] 杨学刚， 许国辉， 吴戈. 青年肝癌介入治疗研究进展. 肿瘤预防和治疗， 2012， 25（4）：263-266.

[3] Ferrucci PF， Gandini S， Battaglia A， et al. Baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with outcome of ipilimumab-treated metastatic melanoma patients. Br J Cancer， 2015， 112（12）：1904-1910.

[4] Lué A， Serrano MT，  Bustamante FJ， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in European patients with hepatocellular carcinoma administered sorafenib. Oncotarget， 2017， 61（8）：103077-103086.

[5] McNally ME， Martinez A，  Khabiri H， et al. Inflammatory markers are associated with outcome in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization. Ann Surg Oncol， 2013， 20（3）：923-928.

[6] Sullivan KM，  Groeschl RT， Turaga KK， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellularcarcinoma：a Western perspective. J Surg Oncol， 2014， 109（2）：95-97.

[7] Casadei Gardini A， Scarpi E， Faloppi L， et al. Immune inflammation indicators and implication for immune modulation strategies in advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib. Oncotarget， 2016， 7（41）：67142-67149.

[8] Terashima T， Yamashita T， Iida N， et al. Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor in patIents with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy. Hepatol Res， 2015， 45（9）：949-959.

[9] 袁琳， 万磊， 陈佳佳，等. 术前TTV、NLR及HBV-DNA定量对预测肝癌术后复发的价值. 现代消化及介入诊疗， 2015（2）：99-102.

[10] 汪国营， 杨扬， 张琪，等. 肝移植术后肿瘤复发的影响. 中华医学杂志， 2011， 91（22）：1519-1522.

[11] 李金鹏， 胡善亮， 陈华， 等. NLR对肝癌TACE患者预后影响的分析. 中华肿瘤防治杂志， 2013， 20（7）：522-525.

[12] 马晓路，  吴炯，  周琰， 等. 术前中性粒细胞/淋巴细胞比值对肝细胞肝癌根治性切除术后肿瘤早期复发的影响. 检验医学， 2016， 31（10）：863-868.

[13] 张远标， 卢毅， 吴伟顶，等. 术前中性粒细胞/淋巴细胞比值在甲胎蛋白阴性肝细胞肝癌术后复发中的预测价值. 中华普通外科杂志， 2016， 31（5）：387-390.

[14] 汪国营， 李华， 张琪， 等. 一种预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的术前评分模型. 中华肝胆外科杂志， 2012， 18（5）：325-329.

[15] 王卫. 肝癌肝移植受者术前粒淋比对受者预后影响的研究. 浙江大学， 2014.

[16] 左宏平， 周瑜， 卢震辉. 外周血相关参数对肝癌预后评估价值的研究进展. 中国卫生标准管理， 2017， 8（19）：78-80.

[17] Taussig MD， Irene Koran ME， Mouli SK， et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Disease Progression Following Intra-Arterial Therapy of Hepatocellular Carcinoma. HPB （Oxford）， 2017， 19（5）：458-464.

[18] Li X， Han Z， Cheng Z， et al. Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Is a Predictor of Recurrence following Thermal Ablation for Recurrent Hepatocellular Carcinoma： A Retrospective Analysis. PLOS ONE， 2014， 9（10）： e110546.

[收稿日期：2018-08-14]