呼吸道病毒感染对儿童中、重度哮喘急性发作以及治疗转归的影响

孙逊 屈昌雪 王尚 郝琳 刘晓鸣

徐州市儿童医院呼吸科221000

哮喘是儿童常见的气道可逆性慢性炎症,主要由多种激发因子导致气道平滑肌收缩,引起患儿反复喘息、咳嗽、呼吸困难等。目前认为,呼吸道病原体是引起患儿哮喘急性发作的重要因素之一。据相关研究统计60%～90%的儿童哮喘因素有是由呼吸道病原体引起[1-2]。可能导致儿童哮喘的病原体包括呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus,RSV)、流感病毒B (influenza virus B,IVB)、副流感病毒 (parainfluenza virus,PIV)、人鼻病毒 (human rhinovirus,HRV)以及肺炎支原体等,其中RSV 所占比例40%～60%[3]。对于呼吸道病毒是否诱发哮喘急性发作,目前仍无确切证据可以证实。研究发现在急性发作儿童呼吸道内检测到HRV 存在,因此认为病毒可能与哮喘急性发作有关[4]。另外有研究发现在严重哮喘的儿童气管中还检测出存在肠病毒G68,认为此病毒可能与哮喘恶化有关[5]。

对于儿童哮喘治疗,目前研究均认为糖皮质激素对缓解儿童重症哮喘效果显著。呼吸道病毒是否会干预治疗效果,目前并无确切研究。本研究旨在通过对在我院进行治疗的急性发作哮喘儿童呼吸道病原体进行检测,分析其对儿童重症哮喘以及治疗的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选患儿为2015年3月至2017年12月在徐州市儿童医院急诊入院的哮喘急性发作儿童488例,其中男235例,女253例;年龄范围为2～12 岁。据全球哮喘防治创议 (GINA)2009[6]将哮喘急性发作分为轻、中、重三度。其中轻度患儿137例,中度281例,重度70例。急性期判定如下：对于≥3岁患儿,在原有哮喘已控制的情况下,出现哮喘急性发作原有药物无法控制,需要进行住院治疗,对于＜3岁患儿则根据患儿肺功能测试结果变化进行判定。纳入标准：(1)患儿在就诊时有呼吸道感染征象,如发热、鼻塞、喷嚏、流涕等;(2)临床上出现喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状,重者伴低氧血症或CO2储留; (3)病程在1 周以内,外周血白细胞总数＜10.0×109/L,中性粒细胞比例＜60%。排除标准： (1)病程＞1周,外周血白细胞总数＞12×109/L,中性粒细胞比例＞60%;(2)无法排除气管炎、药源性哮喘、运动性哮喘或者异物吸入情况;(3)合并慢性呼吸道疾病;(4)患儿存在激素类药物治疗禁忌证。

1.2 治疗方法 轻度哮喘治疗方案：雾化吸入治疗,硫酸特布他林片 (博利康尼,AstraZeneca AB产,批号：H20140108)5 mg/次 (＞20 kg)或者2.5 mg/次 (＜20 kg);吸入用布地奈德混悬液(普米克令舒,阿斯利康制药有限公司,批号：H20140475)0.5 mg/次 (＜20 kg),＞20 kg,1 mg/次 (20 kg)。共同加入生理盐水中,2 次/d吸入。对β2受体激动剂治疗反应不佳的患儿,雾化中加入抗胆碱药异丙托溴铵 (可必特,Laboratoire Unither公司产,批号：H20150173),每次250μg,2 次/d。中、重度哮喘治疗方法：(1)静脉应用糖皮质激素：以甲泼尼龙每次1～2 mg/kg或琥珀酸氢化可的松每次5～10 mg/kg静脉注射,每日2～3次。症状缓解后,逐渐减低剂量滴注;(2)口服激素：强的松2 mg/kg (最大剂量40 mg/d)或者0.3 mg/kg地塞米松;

1.3 呼吸道病原体检测方法 患儿在确诊当天应用负压吸引器抽取鼻咽分泌物2～4 ml置于离心管中,加入PBS液4～8 ml后震荡3～5 min,以300～500 r/min离心10 min,弃上清液加入PBS重复离心10 min,取沉淀物加入PBS制成纤毛柱状上皮细胞悬浊液待测。检测方法采用免疫荧光法,检测包括RSV、HRV、PIV、IVB、腺病毒、冠状病毒等,应用荧光定量PCR 法检测肺炎支原体和肺炎衣原体。阳性结果判定标准：病毒感染阳性：将视野放大200倍,如视野中阳性细胞数＞2个则为阳性;肺炎支原体、肺炎衣原体感染阳性：肺炎支原体、肺炎衣原体基因拷贝＞5.0×102/ml时即为阳性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学分析软件,计数资料采用率或者百分比表示,两组间采用χ2检验。多因素之间相关性采用线性回归和Logistic回归分析,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿病毒检出率 共收集488个标本,检测出病原体290例 (60.67%),其中288例患儿病毒检测阳性,2例患者肺炎支原体检测阳性。单病原体阳性共252例,占所有病原体的86.90%,两种或两种以上病原体阳性共38例,占13.1%。所检测出的病毒中,HRV-C 在所有病毒中所占比例最高 (n=92,31.72%),其次为RSV (A/B)(n=88,30.34%)。137例轻度患儿中,检测出病原体患儿共68例,占49.63%,351例中、重度患儿中检测出病原体患儿共222例,占63.25%。轻度哮喘患儿病毒检出率、混合感染 (病原体检出率≥2)所占比例以及各病原体所占比例与中、重度哮喘相比差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表1。

表1 患儿病毒检出率 (例)

2.2 患儿治疗转归与病毒关系 488 例患儿中,治疗好转408 例 (83.61%)共检测出病原体227例,包括轻度患儿69例 (14.13%)和中、重度患儿158 例 (32.37%);治疗不佳患儿80 例(16.39%),共检测出病原体63 例,包括轻度19例 (3.89%)和中、重度44例 (9.01%)。治疗不佳患儿中病原体阳性如HRV、RSV、PIV 阳性所占比例明显高于治疗好转患儿,差异有统计学意义(χ2=19.38,22.37,54.13,22.41,P值 均 ＜0.01)。见表2。

2.3 病毒感染与哮喘急性发作和治疗失败相关性 RSV-B和PIV 感染与中、重度哮喘发作有关(调 整 后 的 95%CI：-22.94% ～4.25% 和-44.47%～-18.93%),混合感染及HRV、肠病毒D68、IVB、RSV-A、腺病毒和冠状病毒感染与哮喘急性发作无相关性 (图1)。病毒感染与患儿治疗失败存在相关性 (95%CI：3.33% ～13.15%),其中RSV、IVB 和PIV 感染与治疗失败存在高度相关性 (95%CI：14.14% ～28.71%,17.88%～57.23%和20.4%～73.0%),而混合感染及HRV、肠病毒D68、腺病毒和冠状病毒感染与患儿治疗失败无相关性 (图2)。

3 讨论

哮喘急性发作是导致儿童住院的常见原因之一,据统计全国儿童哮喘患病率高达8.2%,其中有69%患儿曾经因急性发作而住院[7]。目前对儿童哮喘发病机制尚无统一定论,而气道慢性炎症是目前较多被认为是导致儿童哮喘的主要原因。而呼吸道病毒感染则被认为与儿童哮喘密不可分。有研究称婴幼儿时期感染病毒是导致气道黏膜损伤、诱发气道非特异性炎症以及气道高反应性的主要原因[8]。同样研究发现人HRV 在哮喘儿童中存在高流行性,认为其与儿童哮喘急性发作存在一定相关性。

本研究发现,呼吸道HRV 阳性与哮喘急性发作无相关性,RSV 和PIV 与重症哮喘急性发作存在关系。说明两者感染会导致哮喘急性发作。机制可能是两种病毒感染导致儿童细支气管炎以及引起机体Th1/Th2失调有关[9]。目前认为Th1/Th2平衡理论是哮喘发作的机制[10]。RSV 表面功能蛋白包括F 蛋白和G 蛋白,其中F 蛋白能够引起Th1型炎性反应,G 蛋白由于缺少神经氨酸酶和血凝素,主要导致Th2型炎性反应。已患哮喘的患儿,再次感染此病毒后可使Th2反应增强,导致Th1/Th2失衡,引起哮喘急性发作[11]。Kim 等[12]研究发现,合并RSV-B 感染患儿血液中IL-5 明显增加,提示存在Th2过度反应。

表2 不同治疗结果下病原体检出情况 (例)

图1 病毒阳性与哮喘急性发作相关性

图2 病毒阳性与治疗失败相关性

本研究还显示呼吸道病毒感染却与哮喘治疗失败存在相关性,并且治疗失败与混合感染无关,而与病毒种类有关,本研究发现治疗失败与RSV、IVB和PIV 存在高度相关性。这可能与病毒干扰激素类药物作用有关。猜测这些病毒可能会降低患儿对吸入性抗胆碱药物敏感性,但是并无相关研究证明。仅有研究证实RSV 导致的毛细支气管炎会引起患儿对皮质类固醇和支气管扩张类药物反应性下降[13]。另外有研究发现IVB 可能会影响到哮喘患儿治疗,认为哮喘儿童应该作为流感免疫接种的优先群体[14]。

综上所示,我们认为呼吸道病毒感染和儿童哮喘急性发作并无相关性,但是会干预哮喘的相关治疗。因此,对于哮喘急性发作患儿,在住院治疗期间应该常规对呼吸道病毒进行检测,避免因为哮喘掩盖病毒感染,从而影响哮喘相关治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突