二甲双胍联合多西他赛治疗乳腺癌并2型糖尿病临床研究*

高伟聪，李 丽，张中华，朱向辉，刘素巧

（河北省石家庄市第二医院检验科，河北 石家庄 052360）

乳腺癌与糖尿病紧密相关，2型糖尿病女性乳腺癌患病率较一般女性高20.0%，乳腺癌合并2型糖尿病患者预后也较一般乳腺癌患者差[1]。二甲双胍可通过增加肝脏胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异常增加等降低血糖与胰岛素水平[2]。多西他赛为乳腺癌化学治疗（简称化疗）常用药物，可促进小管聚合成微管，并破坏微管网状结构，从而达到抗肿瘤的效果[3]。医院近年来以二甲双胍联合多西他赛治疗乳腺癌合并2型糖尿病，疗效较好。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：乳腺癌参照《乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》[4]诊断；2型糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》[5]诊断。

纳入标准：符合乳腺癌及2型糖尿病诊断标准；预计生存期限长于6个月；有可测量病灶。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：双侧乳腺癌、脑转移、骨转移；1型糖尿病；合并其他严重器官、系统疾病；长期使用雌激素；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2015年3月至2016年3月收治的乳腺癌合并2型糖尿病患者76例（均为女性），按治疗方法的不同分为对照组和试验组，各38例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=38）

1.2 方法

两组患者均予多西他赛注射液（上海创诺制药有限公司，国药准字H20113165，规格为每支0.5 mL∶20 mg）70.0 mg ／m2，加入 0.9% 氯化钠注射液 250 mL，静脉滴注，60 min内滴完，每天1次，21 d为1个周期，化疗期间常规予以控血糖、预防不良反应等治疗，共治疗2个周期。试验组患者加服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格为每片0.85 g），初始剂量每日 1.70 g，持续 4 周未达到血糖控制目标者，增加剂量至每日2.55 g，持续6周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：治疗前后采集患者血液标本，以GB-90SL型糖化血红蛋白仪（日本车东株式会社）测定糖化血红蛋白（HbA1C）水平，以免疫组织化学法测定癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）水平，以酶联免疫吸附法测定视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平，以免疫组化法测定胱天蛋白酶-3（Caspase-3）及胱天蛋白酶-9（Caspase-9）表达水平。

疗效判定：病灶全部消失，且1个月以上未见新病灶为完全缓解（CR）；病灶较化疗前缩小1／2且无病灶增大为部分缓解（PR）；病灶无缩小或增大为稳定（SD）；病灶较治疗前增大1／4，或可见新病灶为进展（PD）[6]。临床受益=CR+PR+SD。

不良反应：观察患者恶心呕吐、血小板及中性粒细胞计数下降、头晕头痛、脱发、肝肾功能受损等发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。

3 讨论

乳腺癌为常见恶性肿瘤，多发于女性，近年来发病率不断提升，且向年轻化发展。其死亡率为9.63／10万，在女性癌症死亡原因中排第6位。2型糖尿病可导致代谢紊乱，其与多种恶性肿瘤存在关联性，二者有共同的危险因素，且2型糖尿病可通过多方面机制影响肿瘤的发生、发展[7]。基于此，近年来临床治疗乳腺癌时，逐渐重视乳腺癌与2型糖尿病的关系，联用控糖、抗癌药物治疗乳腺癌合并2型糖尿病。

二甲双胍可显著降低2型糖尿病患者的血糖、HbA1C水平[8]。多西他赛为植物类抗肿瘤药物，可作用于微管、微管蛋白系统，使微管处于稳定状态，抑制肿瘤细胞有丝分裂。李云霞[9]以多西他赛治疗乳腺癌，临床获益率为86.21%。本研究中发现，二甲双胍联合多西他赛治疗乳腺癌合并2型糖尿病，可降低HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平，改善Caspase-3及Caspase-9表达水平，提升临床受益率，且不增加不良反应。

表2 两组患者HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平比较（±s，n=38）

表2 两组患者HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平比较（±s，n=38）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。表3同。

HbA1C（%） CEA（ng／mL） VEGF（pg／mL） RBP4（μg／L）组别对照组试验组t值P值治疗前9.58 ± 1.23 9.56 ± 1.20 0.195 0.431治疗后7.12 ± 1.32#5.36 ± 1.18#17.271 0.001治疗前12.97 ± 1.35 12.98 ± 1.33-0.088 0.372治疗后7.16 ± 0.34#5.02 ± 0.17#15.388 0.003治疗前267.68 ± 4.52 267.69 ± 4.53-0.116 0.428治疗后156.42 ±3.21#125.20 ±3.16#25.535 0.000治疗前35.56 ± 2.24 35.55 ± 2.23 0.096 0.271治疗后30.36 ± 2.12#29.72 ± 2.11#19.864 0.000

表3 两组患者Caspase-3和Caspase-9表达水平比较（±s，n=38）

表3 两组患者Caspase-3和Caspase-9表达水平比较（±s，n=38）

组别 Caspase-3 Caspase-9对照组试验组t值P值治疗前152.88 ± 5.33 152.89 ± 5.34-0.012 0.517治疗后141.52 ± 3.25#132.46 ±3.17#21.387 0.000治疗前125.71 ± 4.33 125.72 ± 4.34-0.016 0.674治疗后139.92 ± 3.45#147.46 ± 2.37#22.736 0.000

表4 两组患者临床疗效比较[例（%），n=38]

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=38]

HbA1C属葡萄糖游离醛基、血红蛋白游离氨基间的非酶发生缩合产生的物质，直接反映血糖水平[10]。RBP4由肝脏进行分泌，属新型脂肪信号源，直接参与2型糖尿病的发生与发展[11]。CEA和VEGF均属常见肿瘤标志物，在肿瘤患者中呈高水平表达。Caspase-3为细胞凋亡效应因子，Caspase-9为细胞凋亡激活因子，乳腺癌患者的Caspase-3表达水平上升，Caspase-9表达水平下降[12]。乳腺癌合并2型糖尿病患者接受二甲双胍联合多西他赛治疗时，二甲双胍主要发挥控制血糖作用，可有效降低HbA1C和RBP4水平，减少高血糖对肿瘤细胞增殖的影响，多西他赛主要发挥抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞的增殖、转移，二者发挥协同作用，可有效改善 CEA，VEGF，Caspase-3，Caspase-9 水平，达到提高临床受益率的目的[13]。此外，本研究结果显示，两组不良反应发生率无显著差异。

综上所述，二甲双胍联合多西他赛治疗乳腺癌合并2型糖尿病可提高临床受益率，改善 HbA1C，CEA，VEGF，RBP4，Caspase-3及 Caspase-9 水平，且不增加不良反应。但此次研究仅为回顾性分析，且样本量较小，未行长期随访，尚需展开多项研究，以进一步探讨二甲双胍联合多西他赛治疗乳腺癌合并2型糖尿病的临床价值。