陈成伟：草药和膳食补充剂引起的药物性肝损伤

本刊记者：陈词

一、什么是草药和膳食补充剂

草药和膳食补充剂（HDS）是欧美常用的概念，主要包括以下3类：

（1）天然草本或植物类补充剂及其制剂；

（2）维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；

（3）含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。

中草药及其制剂多可归属于第1类。

二、世界范围内由HDS引起的药物性肝损伤构成比明显增加

美国药物性肝损伤（DILI）网络数据表明，HDS引起的DILI由2004年的5%明显上升到2014年的20%以上；冰岛全国前瞻性研究表明，HDS约占入组DILI例数的16%；西班牙注册研究显示，由2006年2%升至2010－2013年的13%；我国复旦大学中山医院2000－2005年诊断为急性DILI的275例，病因依次为中草药和保健品23.3%、抗肿瘤药15.3%、激素和其他免疫抑制药13.8%、心血管病用药10.2%、非甾体类消炎药8.7%。我国新近完成的对2012－2014年全国26000余例DILI住院患者肝损伤病因的大型回顾性调查分析显示，HDS相关的肝损伤约占33%。

三、为什么草药和膳食补充剂引起的药物性肝损伤如此之多？

由于HDS不需按正规药品进行严格的药效学和毒理学评估，能规避正规药品的各种审批、调控和限制，且不需处方即可获得，虽禁止声称对具体疾病有疗效，但允许有关改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制体质量等非特异性功能的描述，因对人群产生明显的心理暗示效应而被广泛应用。近年HDS应用明显增加，其引起DILI发病率也明显上升。还有证据表明，随着时间的推移因HDS造成的严重肝损伤也在不断增加，2017年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，报道了在美国HDS诱导重症药物性肝损伤的流行病学情况，从1994年1月到2014年12月，美国肝移植病例中有900多例是因急性肝衰竭而需肝移植，其中600多例是药物性肝损伤，而HDS引起的药物性肝损伤有200多例。

四、药物性肝损伤机理

新药筛选越来越严，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药几乎不能通过审批，因此临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应（IDILI）。

所有中药和西药都是化合物或化学物，进入人体内后，都需经肝脏代谢。肝脏代谢这些药物分三个相：第1相：通过细胞色素P450将脂溶性药物通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团（如-OH、-NH2、-COOH、-Sh）；第2相：细胞浆里的葡萄糖醛酸转移酶等把它们完全水解成水溶性非常强的物质，回到血液，经过肾脏排泄；第3相：部分药物经毛细胆管顶端的转运体转运到胆汁，从胆道排泄。

这三项药物代谢过程中，任何一项代谢酶基因发生突变，酶的功能就会发生改变，对药物的代谢功能随之改变，导致肝损伤。

例如胰岛素增敏剂曲格列酮，该药在上市前的临床试验中，2000多名患者中，只有0.2%的严重肝损伤者，上市后几千万应用患者中，共96人产生了肝功能衰竭，8人死亡。全球上市后共有96例发生肝衰，65人死亡，最终2000-3被禁。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。以后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也存在遗传多态性，GST1和GST1M两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。

此外，人类白细胞抗原的变异也可以引起药物性肝损伤，比如HLA 5701位点突变，氟氯西林药物性肝损伤风险增加80倍且较重；HLA 1501位点突变，阿莫西林-克拉维斯药物性肝损伤风险增加。

因此，我们应该重视草药和膳食补充剂引起的肝损伤，深入研究某种药物引起药物性肝损伤的机理，从而预防草药和膳食补充剂引起严重药物性肝损伤的发生，而不是去争论中草药的孰是孰非。这样才能更好地爱护和应用中草药。