宫颈癌患者治疗前血浆凝血四项指标与生存率的相关性研究*

刘 娅，贺 巧，佘佳琪

(1.重庆医科大学附属第二医院检验科，重庆 400010；2.四川省肿瘤医院检验科，成都 610041；3.达州市中心医院检验科，四川达州 635000)

宫颈癌是影响女性健康的常见妇科恶性肿瘤，发病愈加趋向年轻化。近年来由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，有利于早发现和早治疗，发病率与死亡率已有明显下降，但是对于已经患病的患者，研究其发展及预后更为重要。有研究表明，恶性肿瘤患者存在不同程度的凝血功能异常，并与肿瘤的发生发展有关[1]。至今，国内仅有报道D-二聚体为宫颈癌独立的预后因素，但尚未见治疗前凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等常规凝血指标与宫颈癌预后的研究报道。而凝血四项作为一项简单快速的常规检测项目，若能进一步明确其对宫颈癌预后潜在的临床应用价值，对于评估宫颈癌预后有重要意义。

1材料与方法

1.1 研究对象 从电子病历系统中随机选取2009年12月31日～2017年1月1日在四川省肿瘤医院确诊的初诊宫颈癌患者264例，随访时间84个月，所有患者均由细胞学或病理学确诊为宫颈癌。其中鳞癌204例，腺癌50例，腺鳞癌5例，其他类型及病理分类不明确者5例。纳入标准：①病理确诊为宫颈癌；②确诊前后一周内具备完整的凝血功能报告；③病历与随访资料完整。排除标准：①入院前在外院治疗过；②治疗前存在其他系统疾病，如心脏疾病和肾脏疾病等；③病历与随访资料不全者。

1.2 研究方法 通过电话或者短信随访，所有患者从入院即开始随访，至死亡、失访或随访至2017年1月。总生存时间(overall survival，OS)为从首次确诊为子宫颈癌到末次随访时间或者死亡时间。通过回顾临床病历资料，按照纳入排除标本，收集患者的年龄、病理类型、临床分期、分化程度、治疗方案、治疗前凝血四项结果。

1.3 统计学分析 采用SPSS21.0软件进行统计分析，以患者是否生存及生存时间OS为结局指标，描绘受试者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲线。结合敏感度和特异度，计算凝血四项用于判断预后的最佳分界值并进行分组。采用Kaplan-Meier方法计算生存率，描绘生存曲线，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 患者临床病理特征及治疗前凝血四项结果 见表1。按照纳入排除标准，最终有264例宫颈癌患者被纳入本次研究。其中顺利完成随访的有238例，失访例数26例，失访率9.8%。

2.2 截断值的选择 运用Cut-off finder软件，通过ROC曲线计算出APTT分界值为34.85s，敏感度18.1%，特异度94.2%，ROC曲线下面积(AUC)=0.54(图1)；PT分界值为10.55s，敏感度86.5%，特异度34.8%，AUC=0.61(图2)；FIB分界值为2.875 g/L，敏感度71.2%，特异度52.6%，AUC=0.6(图3)；TT分界值为11.7s，敏感度70.3%，特异度51.9%，AUC=0.61(图4)。

表1 患者病理临床特征及治疗前凝血四项结果

图1 受试者APTT的ROC曲线 图2 受试者PT的ROC曲线

图3 受试者FIB的ROC曲线 图4 受试者TT的ROC曲线

2.3 生存曲线分析 对随访患者APTT，PT，FIB和TT水平与生存率的关系进行Kaplan-Meier生存曲线分析。APTT>34.85s组与APTT<34.85s组相比总生存时间(OS)延长(P=0.035，HR=0.31，95%CI：0.1～0.98)(图5)；PT>10.55s组与PT<10.55s组相比OS缩短(P=0.0085，HR=2.79，95%CI：1.26～6.19)(图6)；FIB>2.875 g/L组与FIB<2.875 g/L组相比OS缩短(P=0.0046，HR=2.32，95%CI：1.21～3.92)(图7)；TT>11.7s组与TT<11.7s组相比OS延长(P=0.013，HR=0.51，95%CI：0.29～0.88)(图8)。

图5 不同APTT水平宫颈癌患者的K-M生存曲线 图6 不同PT水平宫颈癌患者的K-M生存曲线

图7 不同FIB水平宫颈癌患者的K-M生存曲线 图8 不同TT水平宫颈癌患者的K-M生存曲线

3讨论目前已有关于APTT，PT和D-二聚体和肺癌、胃癌、肝癌等肿瘤相关性报道，但尚无凝血四项与宫颈癌预后的评价，且外周血凝血功能检查简便、实用，所以对其进行研究对于预测宫颈癌预后具有十分重要的临床价值。

本研究显示，治疗前APTT，TT水平较低，FIB，PT水平较高的子宫颈癌患者其预后较差，生存期较短。治疗前凝血水平与宫颈癌预后存在相关性。

机体正常时，凝血和抗凝呈动态平衡。当这种平衡被恶性肿瘤打破时，易造成凝血功能障碍。有研究表明，肿瘤恶化程度越高，凝血功能异常表现就越明显，这种异常与恶性肿瘤的生长、转移、浸润密切相关[2]。恶性肿瘤使机体凝血、抗凝纤溶系统失衡，由此引发血液高凝。其具体机制如下：①肿瘤细胞释放促凝物质，激活凝血系统；②机体内部发生急性相互反应、血流动力学改变、蛋白代谢异常等改变了血流的黏滞度，诱发血液高凝；③肿瘤导致血管壁发生异常改变，内皮细胞功能不全、内皮细胞受损、抗凝特性发生改变，血浆凝血蛋白及纤维蛋白过度积聚，增加了血栓的形成风险；④恶性肿瘤打破机体各类细胞间的平衡[3]。

APTT主要反映内源性凝血系统状况，高凝状态时APTT缩短，APTT水平较高组相对较低组生存时间延长。而PT水平较高组相对较低组生存时间缩短可能与癌细胞浸润肝脏，影响肝脏合成外源性凝血因子有关。纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，有研究表明，纤维蛋白原(FIB)以及其降解产物能够增强PLT对于肿瘤细胞的黏附能力，便于癌细胞转移[4]。同时，可进一步加剧这种高凝状态。FIB水平较高组相对较低组生存时间缩短。在妇科临床上FIB可联合其它指标辅助病情判断。子宫病变患者在FIB含量升高时应警惕恶性肿瘤尤其是宫颈癌的可能。

本实验的不足之处在于主要监测治疗前凝血水平，缺乏对凝血功能的动态监测，且缺乏对凝血水平升高程度与子宫颈癌期别的关联性研究，有待进一步深入研究。

综上所述，宫颈癌患者凝血四项指标与其生存率密切相关，可作为临床判断和评估预后的重要指标。