华法林联合通心络胶囊对非瓣膜性房颤的抗凝疗效和安全性分析

苏福娣 何芸

[摘要]目的 研究华法林联合通心络胶囊对非瓣膜性心房纤颤的抗凝效果和安全性。方法 选取2015年10月～2016年12月我院就诊且入选前尚未进行抗凝和抗血小板治疗的非瓣膜性心房纤颤患者100例，分为联合通心络组（52例）和纯华法林组（48例）。两组均规范服用华法林，联合通心络组患者加服通心络胶囊0.78 g/次，每日3次。取治疗第2、4、8周3个时间点，观察两组华法林的使用剂量、国际标准化比值（INR值），同时记录血栓事件和出血事件。结果 治疗第2、4、8周联合通心络组服用华法林的剂量低于纯华法林组（P<0.05）； 第2周两组的INR值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；第4、8周联合通心络组的INR值高于纯华法令组（P<0.05）；两组INR的离异度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者均无发生血栓事件；两组出血事件的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 与单用华法林比较，华法林联合通心络胶囊可增强非瓣膜性心房纤颤患者的抗凝效果，未明显增加出血风险。

[关键词]心房纤颤；通心络胶囊；华法林

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（a）-0040-04

[Abstract] Objective To study the anticoagulant effect and safety of Warfarin combined with Tongxinluo Capsule on non-valvular atrial fibrillation. Methods A total of 100 patients with non-valvular atrial fibrillation admitted to our hospital from October 2015 to December 2016 who had not undergone anticoagulation and antiplatelet therapy before this study were enrolled and divided into the combined Tongxinluo group （52 cases） and the simple Warfarin group （48 cases）. The two groups were given standardized Warfarin， and the patients in the combined Tongxinluo group were given Tongxinluo Capsules 0.78 g/time， 3 times a day. At the 2nd， 4th， and 8th week of treatment， the doses of Warfarin and the international normalized ratio （INR） were observed， and thrombotic events and bleeding events were recorded. Results The doses of Warfarin in the combined Tongxinluo group were lower than those in the simple Warfarin group at the 2nd， 4th， and 8th week of treatment （P<0.05）. There was no significant difference in INR between the two groups in the second week （P>0.05）. In the 4th and 8th week， the INR value of the combined Tongxinluo group was higher than that of the simple Warfarin group （P<0.05）. There was no significant difference in the INR divergence between the two groups （P>0.05）. There were no thrombotic events in the two groups. The incidence of bleeding events was not statistically significant between the two groups （P>0.05）. Conclusion Compared with Warfarin alone， Warfarin combined with Tongxinluo Capsules can enhance the anticoagulant effect of patients with non-valvular atrial fibrillation， and does not significantly increase the risk of bleeding.

[Key words] Atrial fibrillation； Tongxinluo Capsules； Warfarin

心房纖颤是常见的心律失常疾病，在我国30～85岁人群的患病率为0.77%[1]，其中80岁以上人群的患病率高达7.5%以上[2]。非瓣膜性心房纤颤占心房纤颤患者的绝大多数。血管栓塞性并发症是心房纤颤致死、致残的最主要原因，脑卒中是其中最为常见的类型。在非瓣膜性心房纤颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约为5.0%，是无房颤患者的2～7倍。不同类型的房颤（持续性房颤、长期持续性房颤、阵发性房颤）发生脑卒中的风险是相当的[3-4]。华法林是心房纤颤抗凝治疗的有效药物（Ⅰ类推荐，证据等级A），有研究显示，与安慰剂对比，华法林可使脑卒中的相对危险度降低64%，每年脑卒中的发病绝对风险下降2.7%，全因死亡率下降26.0%[4]。通心络胶囊是一种具有降血脂、抗凝和保护血管内皮、稳定易损斑块等功能的中成药，广泛用于缺血性心血管疾病的治疗和预防上。国内有研究显示，通心络胶囊可明显降低凝血酶活性和血浆纤维蛋白原浓度[5-6]。在临床工作中经常遇见有心房纤颤的患者在使用华法林抗凝的同时使用通心络治疗心血管疾病的情况。关于华法林与通心络联合使用对非瓣膜性心房纤颤的抗凝效果和安全性的研究国内相关报道较少，本研究通过观察华法林联合通心络胶囊对非瓣膜性心房纤颤的抗凝效果和血栓事件、出血事件，旨在探讨华法林联合通心络胶囊对非瓣膜性心房纤颤抗凝的临床有效性和安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年10月～2016年12月我院门诊或住院就诊的非瓣膜性心房纤颤且入选前尚未进行抗凝和抗血小板治疗的患者，按中国心房颤动患者卒中预防规范[7]CHADS2评分[非瓣膜性房颤患者脑卒中的风险评分系统，内容包括心力衰竭（C）、高血压（H）、年龄（A）>75岁、糖尿病（D）、脑卒中或TIA 史（S2），简称CHADS2评分]、HAS-BLED评分[出血风险评分系统，内容包括高血压（H）、肾或肝功能异常（A）、脑卒中史（S）、出血（B）、INR 波动大（L）、老年（>65 岁）（E）、合并用药或酗酒（D），简称HAS-BLED评分]，选取CHADS2评分≥2分同时HAS-BLED评分<3分，无抗凝禁忌证患者100例。排除标准：凝血功能障碍伴有出血倾向、肝肾功能严重损害、严重高血压尚未控制、活动性溃疡、育龄期妇女。根据患者病情、药物耐受性、患者意愿分成两组，联合通心络组52例[男25例，女27例；平均年龄（67.5±5.4）岁]，纯华法林组48例[男24例，女24例；平均年龄（65.5±6.3）岁]，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

两组均按中国心房颤动患者卒中预防规范使用华法林，规范监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）并据此调整华法林剂量。联合通心络组患者在服用华法林的基础之上，增服通心络胶囊0.78 g/次（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z1998，规格：每粒装0.26 g），每日3次。在治疗第2、4、8周进行随访。

1.3观察指标及评价标准

治疗第2、4、8周患者的华法林服用剂量，同时检测凝血功能，记录3个时间点患者的INR值。随访中同时记录血栓事件（脑栓塞和明确的体循环动脉栓塞）、轻微出血事件（包括：鼻出血、牙龈出血、皮肤或黏膜瘀斑）、严重出血事件（包括：颅内出血、消化道出血、肉眼血尿、咯血）。如出现出血事件则按中国心房颤动患者卒中预防规范进行处理，严重出血事件则终止该病例的研究观察。联合通心络组有1例患者在第6周时出现消化道出血，经我院消化内科治愈出院。同时进行INR值离异度分析：在治疗2、4、8周连续3次进行凝血功能监测，取INR值进行离异度计算，离异度越高，提示INR越不稳定。INR离异度CV=■×100%（注：CV表示总的离异度，Si表示连续三次测量的INR值的标准差；Xi表示连续三次测量的INR值的均数，n为各组例数）。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者华法林服用剂量的比较

治疗第2、4、8周联合通心络组患者服用的华法林剂量低于纯华法林组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者凝血功能监测中INR值的比较

第2周时，两组患者的INR值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；第4周时联合通心络组的INR值高于纯华法林组（P<0.05）；第8周联合通心络组的INR值高于纯华法林组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者INR值离异度的比较

联合通心络组的INR值离异度为18.3%，与纯华法林组的25.4%比较，差异无统计学意义﹙P>0.05﹚。

2.4两组患者血栓事件发生情况的比较

随访8周，两组均无发生血栓事件。

2.5两组患者出血事件发生情况的比较

随访8周，联合通心络组发生9例出血事件，其中严重出血事件1例，为消化道出血，轻微出血事件8例，分别为牙龈出血3例，皮下瘀斑4例，鼻出血1例；纯华法林组发生4例出血事件，均为皮下瘀斑，无严重出血事件发生。联合通心络组出血事件发生率为17.31%（9/52），纯华法林组出血事件发生率为8.33%（4/48），差异无统计学意义（χ2=1.777，P=0.182）。

3讨论

非瓣膜性心房纤颤因心房缺乏有效的收缩和舒张运动，易导致心房内血栓形成，这种心源性栓子是引起脑卒中和外周血管栓塞的重要危险因素。抗凝是预防心房纤颤引起血栓栓塞的有效措施。华法林是经典抗凝药物，因其使用循证医学证据充足、价格便宜，在临床中广泛应用。通心络胶囊是一种具有降血脂、抗凝和保护血管内皮、稳定易损斑块功能的中成药，也广泛用于缺血性心血管疾病的治疗和预防上。在临床工作中经常遇见有心房纤颤的患者在使用华法林抗凝的同时使用通心络治疗心血管疾病的情况。国内有研究显示通心络胶囊可明显降低凝血酶活性和血浆纤维蛋白原浓度[7-8，11-12]。关于华法林与通心络联合使用对非瓣膜性心房纤颤的抗凝效果和安全性的研究国内极少报道。

本研究结果提示，华法林与通心络胶囊联合运用时增加抗凝效果，使用较低剂量华法林即可维持INR在目标水平。原因考虑与下列因素有关：凝血相关因子Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子前体需要通过还原型维生素K作用其N-末端谷氨酸残基发生γ-羧化，然后才具备促凝生物活性。羧化作用可使凝血因子发生钙离子依耐性构象改变，提高凝血辅因子与磷脂表面的结合能力，加速血液凝固。华法林是香豆素类抗凝血药，香豆素类药物通过抑制环氧化维生素K还原酶，而抑制环氧化维生素K还原为维生素K，进而抑制维生素K还原为还原型维生素K，从而影响Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子前體部分羧基化或脱羧基化而发挥抗凝作用[8-10，13-15]。凝血酶原时间（PT）常用来检测华法林的抗凝效果，其反映凝血酶原、凝血因子Ⅶ和Ⅹ的抑制程度。INR是不同的实验室检测的PT值经过凝血活酶的国际敏感指数校正后的数值。通心络胶囊中因含有水蛭，而水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用。所以在华法林抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的同时，通心络胶囊中含有的水蛭素抑制凝血酶，两者协同作用增强其在非瓣膜性心房纤颤中的抗凝作用。

本研究结果显示，两组的INR离异度比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示华法林联合通心络胶囊未影响抗凝的不稳定性；同时华法林联合通心络胶囊对非瓣膜性心房纤颤患者进行抗凝治疗在增加抗凝的效果的同时并未明显增加出血的风险。为今后研究非瓣膜性心房纤颤的中西医结合心脑血管二级防治提供思路。

本研究仍存在不足，因研究经费的限制，在随访中未将患者的D-二聚體、B型脑利尿钠肽等反应凝血功能和心功能的指标纳入研究；因时间和人力限制，本研究样本量小、且随访时间短，未能显示华法林联合通心络胶囊治疗在血栓预防事件上的差异；今后可扩大样本量、延长随访时间深化该方面研究，为非瓣膜性心房纤颤患者的临床治疗提供更多有效、安全的方法。

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（收稿日期：2018-11-23 本文编辑：闫 佩）