具有补体系统抑制作用的中药活性成分研究进展

张洁 杨长青

[摘要]补体系统的异常激活可引起系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种免疫系统疾病。目前补体抑制剂的研发面临巨大挑战，然而从天然药物中提取分离的抗补体成分，如多糖、黄酮、萜类等具有很大的开发潜力，值得国内外学者进一步探究。本文对具有补体系统抑制作用的中药活性成分的研究概况进行综述，并分析天然活性成分抑制补体系统的应用前景，为今后进一步研究补体抑制剂提供科研思路和方法。

[关键词]中药；活性成分；补体抑制剂；炎症反应

[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（a）-0023-04

[Abstract] The abnormal activation of the complement system can cause a variety of immune system diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. At present， the development of complement inhibitors faces enormous challenges. However， the extraction of isolated anti-complement components from natural medicines， such as polysaccharides， flavonoids and terpenoids， has great potential for development and it is worthy of further exploration by domestic and foreign scholars. In this paper， the research status of active constituents of traditional Chinese medicine with inhibition of complement system is reviewed， and the application prospect of natural active ingredients inhibiting complement system is analyzed， so as to provide scientific research ideas and methods for further research on complement inhibitors.

[Key words] Traditional Chinese Medicine； Active components； Complement inhibitor； Inflammatory response

补体系统是人体重要的免疫防御系统之一，补体的正常激活对免疫调控和维持机体稳态具有重要作用[1]。越来越多的研究结果表明多种自身免疫性疾病与补体的过度激活有关，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）等。目前，补体抑制剂的研发主要针对蛋白酶的小分子抑制剂，如C1s酯酶抑制剂和补体因子D抑制剂，但临床试验结果存有争议，如罗氏公司的Lampalizumab。然而，于蓝等[2]报道天然药物中的多种成分具有抗补体活性，如多糖、黄酮、蒽醌以及甾类。因此，筛选出抑制补体过度活化的天然药物成分越来越成为国内外学者关注的重点。

1补体系统的激活

补体是人和动物血清及组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质。其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应[3]，主要通过经典途径（classical pathway）、凝集素（mannan binding lectin，MBL）途径（lectin pathway）和旁路途径（alternative pathway）被激活。补体除了参与微生物的清除，还在突触形成、免疫复合物清除、血管形成、造血干细胞生成、组织再生和脂质代谢中起着重要作用[1]。但是补体的过度激活也会作用于机体自身从而导致炎症反应的发生。根据补体各组分的生物学功能，补体可以分为补体固有成分、补体调控成分和补体受体。在补体的三条激活途径中，经典途径的激活物是抗体（IgG或IgM）与相应抗原结合后产生的免疫复合物。旁路途径是直接由C3开始的激活途径，此途径既不产生抗原—抗体复合物，也无需C1、C2和C4的参与，激活物是细菌细胞壁成分—肽聚糖、脂多糖以及多糖等物质。凝集素途径是由MBL与病原体结合启动激活，不需要依賴抗体，但是与旁路途径不同的是，虽然不需要激活C1，但仍需要激活C2和C4。

补体的生物学功能主要有[4]以下几个方面。①杀菌作用：补体能溶解红细胞、白细胞及血小板，杀伤某些革兰阴性菌；②调理作用：补体的裂解产物C3b与细菌结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用；③免疫作用；④抗病毒作用：阻止病毒对宿主细胞的吸附；⑤调节炎症介质的作用。

2天然药物中的抗补体活性成分

我国拥有丰富的中药资源，多种天然药物均具有抗补体活性，主要包括多糖、黄酮、甾体和萜类物质[5]。利用已证实的实验方法，国内外已完成部分天然化合物的抗补体活性筛选[6]。

2.1多糖

多糖在自然界分布极广，是由多种单糖聚合而成的混合物。有些构成动植物细胞壁的主要成分（如纤维素），有些作为机体储存能量的来源（如糖原和淀粉），有些参与生物体的多种生理活动（如肝素，一种天然糖胺聚糖抗凝血剂）。1929年Ecker和Gross发现肝素具有抗补体作用，其作用点在补体系统的多个环节上。但由于肝素口服不吸收，半衰期短，在体内需要较高浓度才能起效，同时使人出现体凝血障碍，故临床上较少使用其作为补体抑制剂[7]。目前，研究较多的多糖主要存在于藻类、菌类中，如人参多糖、大枣多糖、红芪多糖（HPS1-D）和枸杞多糖。曾敏等[8]的研究结果表明，在云木香[Saussurea costus（Falc.） Lipech.]中分离纯化所得的APS-2葡甘聚糖具有良好的抗补体活性，其作用靶点为C1q、C2、C3、C5和C9。据文献报道，国产大枣（Jujube date）果实粗多糖在体外具有明显的补体活性抑制作用[9]，当浓度为60 μg/ml时其抑制率可达到73%，并且随着浓度不断增大抑制作用不断增强。杨涛等[10]报道，从红芪（Hedysarum polybotrys）中分离纯化得到的HPS1-D，在经典途径中呈现较好的抗补体活性。另外，文献报道从人参（Panax ginseng）中分离的Ginsenan S-IA和Ginsenan S-IIA[11]，五加科人参属植物珠子参（Rhizoma panacis majoris）中的珠子参多糖[12]在经典途径中均具有良好的抗补体活性。

2.2黄酮类化合物

黄酮类化合物广泛存在于自然界多种植物中，因具有多种药理活性而被广大研究者熟知。如银杏叶总黄酮用于治疗心血管疾病[13]，大豆异黄酮具有雌激素样作用[14]。阮姝楠等[15]在广藿香[Pogostemon cablin（Blanco）Benth.]的抗补体活性成分一文中提到，黄酮类化合物具有抗炎功能，分离鉴定得单体槲皮素-7，3′，4′-三甲醚并找到活性最强的作用靶点C1q、C2、C5和C9。何常明等[16]在苦参（Sophora flavescens）的乙酸乙酯部位提取到黄酮类化合物并通过实验证实其对补体的经典途径和旁路途径均具有抑制作用。姚士等[17]在对蓝萼香茶菜（Rabdosia japonica var.glaucocalyx）中的黄酮成分咖啡酸及其苷类、苯丙酸酯类成分分析后证实其具有补体抑制活性。也有相关研究者对鱼腥草（Houttuynia cordata thunb.）[18]、半枝莲（Portulaca grandiflora hook）[19]等清热解毒药物中的黄酮类成分进行研究，发现其与补体抑制活性有密切关系。

2.3萜类化合物

萜类化合物是指由异戊二烯单位倍数的烃类及其衍生物，是一种天然存在的化合物，许多高等植物、真菌、微生物等均含有此类成分。禇纯隽等[20]从乌饭树叶中分离得到28种化合物，其中熊果酸的抗补体活性最强。周捷等[21]利用补体缺失血清，研究了杜仲（Eucommia ulmoides）对补体的抑制作用，发现其抑制补体的作用靶点可能存在于C3、C4片段上。已有相关文献表明，杜仲能有效治疗类风湿性关节炎，临床应用的复方杜仲健骨颗粒是一种能够安全有效治疗膝关节骨性关节炎的药物[22]。

2.4甾体及其苷类化合物

甾体化合物是自然界广泛存在的天然化合物，其基本碳架为具有一个“环戊烷并多氢菲”的母核和三个侧链。甾体化合物具有多种生物活性和药理活性，被广泛應用在疾病治疗和生活应用各个方面。Lee等[23]报道五味子（Schizandra chinensis）中的成分枸橼固二烯醇（citrostadienol）能够抑制补体活性。

2.5其他化合物

除了上述几类化合物以外，还有许多其他天然化学成分也具有抗补体活性，如生物碱、多肽、酚酸等。Ling等[24]报道，麻黄（Ephedra sinica stapf）水提物中的碱沉淀物对经典途径和旁路途径均具有抑制作用。雷公藤（Tripterygium hook.f.）中的雷公藤内酯醇经测定对补体成分C1q、C3均有抑制作用[25]。金银花（Lonicera japonica thunb.）抗补体活性酚酸类成分的研究中表明，山奈酚是金银花中抗补体活性最强的酚酸类化合物[26]。侯灵莉等[27]的研究结果表明，香椿果内含有多种多酚类成分具有显著的抗补体活性。杨庆雄等[28]发现玫瑰花（Rosa rugosa）的乙酸乙酯萃取物具有较为显著的抗补体活性。

3补体抑制剂的应用前景

补体系统作为人体重要的免疫系统和效应放大系统，是固有免疫和适应性免疫的重要组成部分，由补体受体、可溶性蛋白、膜结合蛋白等30多种蛋白质组成。对于防御外来微生物入侵、维持机体稳态有重要作用。然而，补体的异常与多种疾病的发生有关。目前已有许多疾病被证实与补体的过度激活具有密切的关系，如非典型性溶血尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome，aHUS）、SLE、阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、遗传性血管神经性水肿（hereditary angioedema，HAE）、AMD、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌感染等[29-35]。因而补体功能异常也被当作多种疾病发生的指标。

研究发现，各种原发性肾小球疾病与补体的异常激活有密切关系，如aHUS、C3肾小球肾炎、致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）等[36]。在此类患者中检测出多种血浆补体成分异常，这些因子的缺陷导致补体的抑制作用减弱，造成机体的调控紊乱，从而引起一系列临床症状。其中C3是补体系统经典途径和旁路途径中的关键成分。喻小娟等[37]研究发现，补体旁路途径的过度活化是导致C3肾小球肾炎的主要致病因素。李敏等[38]的相关研究表明，补体旁路途径的过度激活对人体凝血功能有显著影响，造成血液的高凝状态。这可能是导致炎症情况下，机体凝血功能异常，血栓和多器官衰竭等疾病发生的重要原因。

目前，临床上所使用的免疫抑制剂对于补体过度激活虽有一定的治疗作用，但其不仅抑制补体系统，对于人体其他免疫防御系统也有一定程度的损伤，长期使用对患者机体的防御功能产生严重影响。一度前景无限的Lampalizumab在临床三期被中断无异于使补体抑制剂药物研发市场再受打击[39]。目前上市的补体药物的抑制靶点主要集中于C1/MASP，主要适应证为HAE和器官移植，使用较为局限。然而，获得FDA批准的C5抑制剂Soliris价格昂贵[40]，在天价药行列中名列前茅。因此临床中对治疗补体过度活化的药物仍有迫切需求，所以补体抑制剂的研究显得格外重要，天然药物无异于为补体介导的疾病打开了一扇新的大门。现阶段，已有许多国内外研究者发现天然药物中的多种成分都能抑制补体的不同途径。对于此类天然化合物的研究主要是美国和日本，而我国拥有得天独厚的天然药物资源，对于补体抑制剂有很大优势，可望开发出具有自主知识产权的天然抗补体药物。但是，由于中药活性成分复杂，分离纯化和药理作用机制研究还存在巨大挑战，尚有许多问题需要解决完善，如毒副作用、作用靶点、药理机制等，仍需广大研究者进一步探究。

由于目前对于自身免疫性疾病的治疗尚未完全解决，从天然药物中筛选出具有抗补体活性的成分具有广阔的应用前景，因此中药活性成分越来越受到患者和医生的关注。近年来也有越来越多的补体抑制剂被开发，诸多临床试验也为疾病治疗提供了大量依据。相信天然药物成分对于补体抑制剂的研究一定会给补体相关疾病的治疗提供新的方案。

[参考文献]

[1]RicklinD，Hajishengallis G，Yang K，et al.Complement：a key system for immune surveillance and homeostasis[J].Nat Immunol，2010，11（9）：785-797.

[2]于蓝，张继瑜，牛建荣，等.中草药在免疫调节中的应用前景[J].中兽医医药杂志，2010，29（1）：73-75.

[3]杨柳，谢红浪.补体相关性肾病[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2014，23（5）：482-485.

[4]崔敏.补体抑制剂及其在肾脏疾病治疗中的应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12（6）：568-578.

[5]徐小娜，陈亮宇，赵心清.天然抗补体活性物质研究进展[J].天然产物研究与开发，2015，27（2）：355-359.

[6]徐晗，章蕴毅，张建文，等.天然产物中的抗补体活性成分[J].中国天然药物，2007，5（5）：322-332.

[7]Makridea SC.Therapeutic inhibition of the complement system[J].Pharmacol Rev，1998，50（1）：59-87.

[8]曾敏，徐惠芳.云木香多糖的抗补体活性研究[J].现代中药研究与实践，2018，32（2）：23-26.

[9]张庆，雷林生，林勤保，等.大枣多糖体外抗补体活性及促进小鼠脾细胞的增殖作用[J].中药药理与临床，1998，14（5）：20-22.

[10]杨涛，郭龙，李灿，等.红芪多糖HPS1-D的化学结构和抗补体活性研究[J].中国中药杂志，2014，39（1）：89-93.

[11]Masashi T，Keiko M，Noriko S，et al.Characterization of two novel polysaccharides having immunological activities from the root of Panax Ginseng[J].Biol Pharm Bull，1993，16（11）：1087-1090.

[12]楊涛，陈平.珠子参多糖结构的初步表征和抗补体活性研究[J].武汉轻工大学学报，2016，35（1）：26-29.

[13]朱燕梅，黄玉珊，王秋林.银杏叶制剂在心血管疾病中的应用进展[J].江西中医药，2015，4（46）：64-67.

[14]Ishimi Y，Takano F，Yamauchi J，et al.Study on food labeling andthe content of soybean isoflavones in health foods[J].Jpn J Nutr Diet，2009，67（2）：49-57.

[15]阮姝楠，卢燕，陈道峰.广藿香的抗补体活性成分[J].中国中药杂志，2013，38（13）：2129-2135.

[16]何常明，陈道峰.苦参和山豆根黄酮类成分及其生物活性的比较研究[A].中国植物学会药用植物及植物药专业委员会.第九届全国药用植物及植物药学术研讨会论文集[C].中国植物学会药用植物及植物药专业委员会：中国植物学会，2010：1.

[17]姚士，徐乃玉，褚纯隽，等.蓝萼香茶菜的抗补体活性成分研究[J].中国中药杂志，2013，38（2）：199-203.

[18]麦明朗，余林中，刘俊珊.“中药抗生素”鱼腥草抗炎作用研究及临床应用进展[J].中药药理与临床，2018，34（5）：172-176.

[19]吴彦，魏和平，王建波.半枝莲多糖B3-PS2分离纯化及抗补体活性研究[J].药学学报，2009，44（6）：615-619.

[20]褚纯隽，李显伦，夏龙，等.乌饭树叶的抗补体活性成分研究[J].中草药，2014，45（4）：458-465.

[21]周捷，章蕴毅，张建文，等.中药杜仲对补体系统的作用[J].复旦学报（医学版），2006，3（1）：101-106.

[22]葛继荣，王和鸣，杨连梓，等.复方杜仲健骨颗粒治疗膝关节骨性关节炎Ⅱ期临床试验总结[J].中国中医骨伤科杂志，2002，10（5）：19-23.

[23]Lee IS，Oh SR，Jung KY，et al.Anticomplementary activity and complete ^13 C-NMR assignment of citrostadienol from Schizandra chinensis[J].Pharmace Bio，1997，35（5）：358.

[24]Ling M，Diddlesden SJ，Morgan BP，et al.A component of the medicinal herb ephedra blocks activation in the classical and alternative pathways of complement[J].Clin Exp Immunol，1995，102（3）：582-588.

[25]吕诚，胡小令，杨宝林，等.雷公藤内酯醇对大鼠大脑皮质内注射β-淀粉样蛋白后补体C1q和C3表达的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（5）：800-803.

[26]倪付勇，刘露，宋亚玲，等.金银花中抗补体活性酚酸类成分的研究[J].中国中药杂志，2015，40（2）：269-274.

[27]侯灵莉，李松林，闫银萍，等.香椿果抗补体活性成分[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（21）：52-58.

[28]杨庆雄，张万全，余天华，等.玫瑰花中抗补体活性成分研究[J].安徽农业科学，2011，39（26）：15 962-15 964.

[29]Skattum L，van Deuren M，van der Poll T，et al.Complement deficiency states and associated infections[J].Mol Immunol，2011，48（14）：1643-1655.

[30]Degn SE，Jensenius JC，Thiel S.Disease-causing mutations in genes of the complement system[J].Am J Hum Genet，2011，88（6）：689-705.

[31]Ermini L，Goodship TH，Strain L，et al.Common genetic variants in complement genes other than CFH，CD46，and the CFHRs are not associated with aHUS[J].Mol Immunol，2012，49（4）：640-648.

[32]Sturfelt G，Truedsson L.Complement and its breakdown products in SLE[J].Rheumatology（Oxford），2005，44（10）：1227-1232.

[33]Boschetti C，Fermo E，Bianchi P，et al.Clinical and molecular aspects of 23 patients affected by paroxysmal nocturnal[J].Am J Hematol，2004，77（1）：36-44.

[34]Derek H，Marcus S.An update on hereditary angioedema[J].Curr Opin Pediatr，2012，24（5）：638-646.

[35]Reynolds R，Hartnett ME，Atkinson JP，et al.Plasma complement components and a activation fragments： associations with age-related macular degeneration genotypes and phenotypes[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50（12）：5818-5827.

[36]肖慧捷，何瑞娟.补体系统调控异常与C3肾小球病[J].北京大学学报（医学版），2013，45（2）：323-326.

[37]喻小娟，刘刚，赵明辉.12例C3肾小球肾炎的临床病理特点及其血浆补体活化成分分析[J].中国肾脏病杂志，2011，27（11）：797-801.

[38]李敏，孙黔云，赵琼，等.补体旁路过度激活影响体内凝血功能[J].中国药理学通报，2014，30（1）：39-44.

[39]Holz FG，Sadda SR，Busbee B，et al.Efficacy and safety of lampalizumab for atrophy due to age-related macular degeneration：chroma and spectri phase 3 randomized clinical trials[J].JAMA Ophthalmol，2018，136（6）：666-677.

[40]Raghunathan V，Sethi SK，Dragon-Durey MA，et al.Targeting renin-angiotensin system in malignant hypertension in atypita hemolytic uremic syndrome[J].Indian J Nephrol，2017， 27（2）：136-140.

（收稿日期：2018-11-06 本文編辑：任秀兰）