炎症性肠病肺部表现的研究进展

刘宇 罗娟 缪应雷

[摘要]炎症性肠病（IBD）是肠道的慢性非特异性炎症性疾病。其肠外表现复杂多样，涉及多个系统。肺部表现作为其中一个类型并不常见，在临床工作中容易被轻视，其主要包括IBD肺部表现的亚临床改变、药物相关性肺部病变和非药物引起的肺部病变。本文就IBD的肺部表现的研究进展进行综述，以期更全面地认识IBD并指导临床诊疗。

[关键词]炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩病；肺部疾病

[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（c）-0023-05

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic nonspecific inflammatory disease of the intestinal tract. Its extra-intestinal manifestations are complicated and varied with multiple systems involved. Pulmonary manifestations， as one of the types， are not common and are easily ignored in clinical work. The pulmonary manifestations of IBD mainly include subclinical changes， drug-related pulmonary lesions and non-drug-induced pulmonary lesions. This article reviews the research progress of pulmonary manifestations of IBD in order to understand IBD more comprehensively and guide clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Inflammatory bowel disease； Ulcerative colitis； Crohn′s disease； Lung disease

炎癥性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的肠外表现涉及很多方面，21%～41%的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者表现为葡萄膜炎、巩膜炎、结节性红斑、原发性硬化性胆管炎、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎和胰腺炎等。然而，肺部表现作为IBD肠外表现的一个类型并不常见，发病率仅为0.4%[1]。

肺部异常的发病机制尚不明确，目前IBD相关性肺疾病的主流观点认为：①胚胎时期肺和胃肠道均起源于前肠，有相似的抗原性，具有相似的免疫学特性；②肠道淋巴细胞经过循环系统，迁移至肺部；③肠道炎症产生的免疫复合物在呼吸系统沉积；④一些药物的不良反应引起肺疾病[2-3]。

由于IBD相关的肺部病变起病隐匿、发病率较低且症状不具有特异性，往往在临床工作中容易被忽略，但其早期的诊断和治疗很关键，本文将对相关文献进行综述。

1 IBD肺部表现的亚临床改变

尽管IBD导致肺部异常的发病率仅为0.4%，但至少半数患者被证实处于亚临床改变，且无肺部症状，但可以通过支气管肺泡灌洗液（bronohoalveolarlavage，BAL）中淋巴细胞计数的增加和（或）肺功能异常来证实。即使在缓解期，肺功能检查异常的严重程度随着疾病的活动而加深[4]。因此，肺功能检查可作为一种无创的诊断方法来明确肺部疾病的活动情况，并作为潜伏性肺部受累的早期检测手段[5]。

2药物相关性肺部病变

IBD患者中最常见的肺部疾病是药物诱发性肺疾病，多见于美沙拉嗪（Mesalazine，5-ASA）和柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）引起的嗜酸细胞性肺炎和纤维化肺泡炎；另外，甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）等免疫抑制剂、生物制剂可导致肺部的各种机会性感染。虽然药物相关性肺部病变严格意义上并不能归为IBD引起的肺部异常病变，但由于患者长期服用这类药物，因此临床工作中需要留意药物带来的异常改变，故具体阐述如下：

2.1 5-ASA和SASP

5-ASA和SASP在治疗2～6个月可引起非感染性的肺部疾病，且发病率与剂量无关。最常见的肺部病理表现是嗜酸性粒细胞性肺炎（伴有外周血嗜酸性粒细胞增多）和间质性肺病[6]。

5-ASA损伤的发病机制尚不清楚，但三种机制被认为是引起药物性肺损伤的原因：①药物的氧化损伤；②药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接细胞毒作用；③细胞内磷脂沉积介导的损伤。SASP是5-ASA和磺胺吡啶通过偶氮键连接的化合物，磺胺吡啶部分作为载体将5-ASA转运至结肠，其被认为是造成大多数发生的超敏反应的原因，但致病机制尚不明确。

关于IBD患者服用5-ASA诱导嗜酸性粒细胞肺炎的文献很少，从1991～2016年仅有42例被报道。这些病例报道中包括17例男性和25例女性，诊断IBD的平均年龄为42岁。其中36例（85.71%）诊断为UC，6例（14.28%）为克罗恩病（CD）。起病初服用5-ASA的剂量为每天750 mg～4.8 g。服用5-ASA到出现肺部症状的时间为2 d～5年。最常见的的症状是呼吸困难、干咳和发热。其中21例患者外周血嗜酸性粒细胞增多（50%）。典型的影像学表现为肺间质浸润。经支气管活检及支气管肺泡灌洗取病理组织学检查发现14例（33.33%）患者呈嗜酸性粒细胞增多表现。肺部病变诊断明确后，有41例患者停止使用5-ASA，其中24例（57.14%）患者接受全身激素治疗。这些患者预后良好，仅有1例因急性呼吸衰竭而死亡[7]。

5-ASA和SASP还可引起间质性肺病，其临床特征不典型，多表现为无症状的肺部受累，伴乏力、发热。HRCT扫描显示肺部磨玻璃影，肺泡充盈或网状改变。治疗时需停用5-ASA/SASP，且对全身激素治疗有效，总体预后良好。

2.2 AZA或6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）

中至重度IBD患者的治疗方案多选用AZA和6-MP，仅有的几例文献报道发现该类药物可引起间质性肺炎或细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）。如Hansen等[8]报告的1例UC患者，在接受英夫利昔单抗诱导缓解6周后使用AZA维持治疗，几天后出现肺部症状并迅速进展为重度间质性肺病。高分辨率CT提示亚急性过敏性肺炎，在吸氧和大剂量激素治疗3个月后，病情较前明显控制。

Nagy等[9]报告的1例广泛型UC，连续服用AZA 10年，后出现发热、咳嗽、卡他症状，但发病时无活动性肠炎。胸部X线、CT和肺部活检均提示存在间质性炎症，肺功能检查提示扩散能力降低，最终诊断为间質性肺炎。立即停止AZA，且口服激素治疗后，患者的病情逐渐好转。

2.3 MTX

文献回顾表明，一些危险因素增加了MTX诱导肺毒性的发生率，包括年龄>60岁、低蛋白血症、糖尿病等，并且增加了患卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、诺卡菌[10]、分枝杆菌或其他真菌的机会性感染的风险。

诊断MTX诱导的肺部疾病是困难的，由于尚未提出诊断金标准，只能通过影像学评估、停药试验、支气管肺泡灌洗和肺组织活检等缩小诊断的范围。目前提出一套诊断标准如下。主要标准：①肺部影像学提示弥漫性磨玻璃样变或肺实变；②血培养和初始痰培养，病原菌均为阴性。次要标准：①自觉呼吸急促时间不超过8周；②干咳；③起病初未吸氧下血氧饱和度≤90%；④一氧化碳弥散量小于该年龄段预测值的70%；⑤白细胞计数≤1.5×109/L[11]。

MTX诱导的肺部异常其肺组织活检结果往往提示：间质性肺炎、肉芽肿形成和毛细支气管炎等超敏反应（过敏性肺炎）[12]。BAL结果可表现为淋巴细胞性肺泡炎、嗜酸性粒细胞增多和CD4/CD8比值逆转等。对于使用MTX的患者有必要定期检测其呼吸系统状态，并警惕肺部病变的发生。

2.4生物制剂

使用抗肿瘤坏死因子药物如英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）、阿达木单抗等生物制剂治疗IBD在近几年被逐渐重视，但其不良反应也渐渐被认识。已观察到几种因T细胞介导免疫被抑制引起的机会性感染，最常见的是肺结核。自从Keane等[13]首次报道使用IFX治疗IBD后出现继发性感染结核后，相关案例被陆续报道。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在人类对结核杆菌免疫应答中的作用尚未完全阐明。体外研究表明，TNF-α是由感染和活化的巨噬细胞/炎性T细胞产生的一种多效细胞因子，能增强巨噬细胞活化、巨噬细胞产生趋化因子和免疫细胞在结核病感染中的募集。使用抗TNF-α单克隆抗体后会增加完整的肉芽肿溶解、活动性的分枝杆菌产生及疾病复发的风险，这可以解释接受IFX治疗后患者结核感染率增高的原因[14]。发现结核潜伏感染且生物制剂是唯一的治疗选择时推荐预防性抗结核治疗。

另外还有感染卡氏肺囊虫肺炎、球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、星形奴卡菌、放线菌病、李斯特菌病的病例被报道，且在老年患者中更为常见。

3非药物引起的肺部病变

非药物相关性肺部病变包括大、小气道的功能障碍。另外还有间质性肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、肺血栓形成、胸膜疾病和肠-肺瘘等[3]。

3.1气道病变

3.1.1上气道异常 上气道病变可能涉及咽、喉、气管和主干支气管，并可导致声门下狭窄和气管支气管炎。主要症状包括气短、咳嗽、发音困难。可以通过X线检查、肺功能检测显示肺梗阻及喉镜检查明确诊断。

3.1.2大气道异常 支气管扩张是IBD患者最常见的大气道异常，表现为中型细支气管不可逆转的扩张，以咳嗽和产生大量痰为主要表现[15]。慢性支气管炎是第二类大气道常见疾病，大气道化脓性病变和急性支气管炎居后。

支气管和结肠组织的组织学检查提示两者的非特异性炎性改变有相似之处。肠上皮和气道上皮都是宿主和环境之间细胞和分子相互作用的中心，气道还存在“模仿”肠道炎症表现的可能性[16]。在大气道受累时，典型的气管支气管炎症在支气管镜下表现为水肿性气管黏膜弥漫性白色病变，活检提示化生性改变。

若IBD同时存在大气道病变，不推荐通过结肠手术来缓解气道疾病，应将吸入或全身系统性使用激素作为一线治疗选择。有报道称吸入糖皮质激素无效，其原因可能是气管布满浓缩的分泌物使激素作用减弱，此时推荐支气管镜直接灌洗或全身性激素使用。

3.1.3小气道异常 小气道的病变很少被报道，与其他气道受累相比，小气道受损可先于IBD发生。近年来，高分辨率CT的出现提高了小气道病变的检出率。CT表现为细支气管壁增厚、黏液嵌塞、中央小叶磨玻璃结节和空气潴留引起的信号衰减，部分患者肺功能可不受损害[17]。肺组织的组织学检查显示支气管周围肉芽肿的形成，及同心小气道纤维化和弥漫性泛细支气管炎。

细支气管炎是一种炎性和潜在的纤维化状态，主要影响小叶内传导和过渡性小气道。在与IBD有关的小气道疾病中，细支气管炎是最常见的。慢性细支气管炎如果持续或进展为弥漫性气道狭窄、扭曲或完全闭塞，将提高发病率和（或）死亡率。

和大气道异常相似，吸入性皮质类固醇无效可能是由于气道充满了分泌物造成的，在这种情况下，建议通过支气管肺泡灌洗或使用全身性糖皮质激素[18]。一般说来，吸入类固醇似乎比口服类固醇更有效，耐受性更好。

3.2肺实质疾病

与IBD相关的肺实质病变相对更少。与其他肠外表现相反，与IBD相关的肺实质疾病更常见于UC，发病年龄各不相同，且女性占优势。

BOOP是IBD最常见的实质表现。BOOP通常是由吸入性损伤引起，或者是后续感染及药物[19]引起，并可伴有急性或亚急性发热、咳嗽、呼吸困难和胸膜炎性胸痛。胸部X线表现为弥漫性周围空隙阴影。CT表现为散乱、非节段性、单侧或双侧病灶合并、不能定性的中心小叶结节和大的不规则结节。BOOP可与其他自身免疫性疾病相关，如类风湿关节炎，狼疮和韦格纳肉芽肿病。

嗜酸性粒细胞肺炎和非特异性间质性肺炎也属于肺实质病变。虽然间质性疾病是美沙拉嗪和柳氮磺吡啶引起的最常见的药物反应，但同样有与药物诱导无关的纤维性肺泡炎和嗜酸性粒细胞肺炎的病例被报道。嗜酸性粒细胞肺炎的CT表现以周围强化为主，而非特异性间质性肺炎表现为磨玻璃样混浊、小叶间隔增厚和不规则线性混浊。

肺结节也属于肺实质性疾病。在组织学上，这些肺结节由无菌性中性粒细胞构成，与类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿或感染性肺栓塞类似，需要和感染相区别。重要的原因在于激素治疗对坏死性结节有效，而抗生素无效。

IBD中肺实质疾病通常对吸入性和（或）全身性类固醇反应显著，但少数BOOP病例中也可未经治疗而缓解。口服类固醇可显著改善间质性肺疾病、BOOP、肺嗜酸性粒细胞浸润和坏死肺结节。在危及生命的并发症如广泛的间质性肺疾病的初始治疗中，必须全身性系统地使用激素[20]。

3.3血栓栓塞性疾病

IBD患者发生血栓的机制尚不明确。首先，IBD是一种慢性炎症性疾病，以微血管和大血管受累为特征，炎症和免疫反应可导致内皮功能障碍。而IBD患者血液中凝血因子、纤维蛋白原、血小板、促凝血酶原激酶等物质增多或活动度增强及抗凝血酶Ⅲ降低，导致血液高凝状态，可能导致血栓形成。另外，激素和生物制剂的使用是可能的危险因素[21]，约80%的IBD患者在发生肺栓塞时有活动性疾病。

IBD患者血栓栓塞事件大部分是静脉血栓栓塞，在东亚IBD患者中静脉血栓栓塞的风险比一般人群高2倍[22]。但动脉血栓栓塞及异常部位的静脉血栓形成也有报道。IBD患者肺栓塞事件的发生率比年龄匹配的对照组高3～4倍，相比非IBD患者，其可发生在较早的年龄。早期诊断在优化治疗干预和降低短期和长期血栓相关并发症的风险方面起着重要作用。呼吸困难的IBD患者需要考虑肺栓塞可能。深静脉血栓和肺栓塞在临床上可能无症状或仅为少数特殊症状。

对于血栓栓塞的治疗， 早期对于抗凝剂的使用存在争议。加拿大胃肠病学会《IBD与静脉血栓防治共识意见》中建议， 对于住院期间有严重IBD相关的消化道出血患者， 暂给予机械性预防血栓治疗， 当出血不严重时，改用抗凝治疗[23]。关于全身抗凝持续时间的决定必须考虑个体性肠出血的风险。

3.4胸膜疾病

IBD肠外表现很少涉及胸膜腔和心包，一旦发病主要是引起炎性渗出性胸膜和（或）心包积液。这是一种罕见并很少被报告且尚未充分认识的IBD肠外表现。年轻男性患者多见，且发病时UC可处于疾病静止期。胸膜疾病的表现可分为气胸、胸膜增厚、胸膜炎、胸腔积液[24]。与IBD直接相关的胸腔积液通常为单侧。5-ASA的使用也可引起狼疮样症状，如关节痛、心包炎、压塞和（或）胸腔积液，抗核抗体阳性。可通过评估胸腔积液排除其他病因。虽然IBD患者胸膜心包疾病的具体病理生理学尚不清楚，但全身性激素的治疗通常有效，而且常常需要胸腔引流。

3.5肠-肺瘘

瘘管形成在CD中较为常见，占33%。大多数瘘管都发生在会阴区。迄今为止，只有少数报道IBD肠-肺瘘的发生，如结肠-肺瘘。在大多数情况下，结肠支气管瘘从结肠脾曲延伸到左肺下叶。这很可能是由于两个结构之间的解剖接近。反复发作的肺炎并伴有脓臭痰的CD患者应该怀疑是否为支气管瘘。一旦怀疑肠道和呼吸道之间的异常连接，通过水溶性造影剂灌肠有助于确认瘘的存在。腹部和胸部CT或MRI可确定腹腔脓肿或积液的部位。一旦诊断成立，需考虑行外科治疗。

Mercadal等[25]报道了1例罕见的右侧结肠-肺瘘，患者为47岁男性，诊断为CD 2年，此次存在肠炎活动再发和复发性右下、中叶肺炎。入院后痰培养和胸片检查怀疑肺-肠瘘可能，并通过腹部CT证实。最初以经验性用药治疗肺部感染，后根据痰培养结果针对敏感菌治疗，同时予禁食、肠外营养支持。待抗感染治疗15 d且肺炎好转后使用IFX（3 mg/kg）控制肠道炎症活动，病情平稳后行剖腹探查术，术中发现肝曲结肠-肺瘘，行全结肠切除术。由此得知，肠-肺瘘在行手术治疗前，可通过IFX内科治疗，简化结肠切除术和瘘管清创术，避免切除多余组织。

4小结

IBD的肺部表现逐渐被广泛关注，对肺部表现的认识有助于对IBD发病机制的研究。其次，肺部表现特异性低，从无明显症状的亚临床改变到具有致死性的严重肺部病变均可发生，对其全面的认识可有助于临床醫生对这类疾病的早发现、早诊断、早治疗，极大的改善预后，提高患者的生活质量。

[参考文献]

[1]Mowat C，Cole A，Windsor A，et al.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults[J].Gut，2011， 60（5）：571-607.

[2]冯云，刘玉兰.炎症性肠病的肠外表现的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（6）：631-640.

[3]Vutcovici M，Brassard P，Bitton A.Inflammatory bowel disease and airway diseases[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7735-7741.

[4]Lu DG，Ji XQ，Liu X，et al.Pulmonary manifestations of Crohn′s disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（1）：133-141.

[5]Al-mendalawi MD.Alterations of pulmonary function in patients with inflammatory bowel diseases[J].Ann Thorac Med，2017，12（2）：129.

[6]Franco AI，Escobar L，Garcia XA，et al.Mesalazine-induced eosinophilic pneumonia in a patient with ulcerative colitis disease：a case report and literature review[J].Int J Colorectal Dis，2016，31（4）：927-929.

[7]Zhang Y，Luo L，Wang X，et al.Mesalazine-induced eosinophilic pneumonia with bone marrow infiltration：a case report and literature review[J].Ther Clin Risk Manag，2016，12：975-981.

[8]Hansen LK，Cecere S，Thogersen T.Severe interstitial lung disease due to treatment with infliximab and azathioprine[J].Ugeskr Laeger，2014，176（25A）：V12120753.

[9]Nagy F，Molnar T，Szepes Z，et al.Efficacy of 6-mercaptopurine treatment after azathioprine hypersensitivity in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2008，14（27）：4342-4346.

[10]Weber M，Ruddel J，Bruns T，et al.Pulmonary co-infection with nocardia species and nontuberculous mycobacteria mimicking miliary tuberculosis in a patient with Crohn′s disease under combined immunosuppressive therapy[J].Z Gastroenterol，2018，56（6）：569-572.

[11]Conway R，Low C，Coughlan RJ，et al.Methotrexate use and risk of lung disease in psoriasis，psoriatic arthritis，and inflammatory bowel disease：systematic literature review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ，2015，350：h1269.

[12]Salehi M，Miller R，Khaing M.Methotrexate-induced hypersensitivity pneumonitis appearing after 30 years of use：a case report[J].J Med Case Rep，2017，11（1）：174.

[13]Keane J，Gershon S，Wise RP，et al.Tuberculosis associated with infliximab，a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent[J].N Engl J Med，2001，345（15）：1098-1104.

[14]Wang Q，Wen Z，Cao Q.Risk of tuberculosis during infliximab therapy for inflammatory bowel disease，rheumatoid arthritis，and spondyloarthropathy：a meta-analysis[J].Exp Ther Med，2016，12（3）：1693-1704.

[15]Chiu K，Wright JL.Large and small airway disease related to inflammatory bowel disease[J].Arch Pathol Lab Med，2017， 141（3）：470-473.

[16]Wang H，Liu JS，Peng SH，et al.Gut-lung crosstalk in pulmonary involvement with inflammatory bowel diseases[J].World J Gastroenterol，2013，19（40）：6794-6804.

[17]Sato H，Okada F，Matsumoto S，et al.Chest high-resolution computed tomography findings in 601 patients with inflammatory bowel diseases[J].Acad Radiol，2018，25（4）：407-414.

[18]Cohen M，Sahn SA. Bronchiectasis in systemic diseases[J].Chest，1999，116（4）：1063-1074.

[19]Moeser A，Pletz MW，Hagel S，et al.Lung disease and ulcerative colitis--mesalazine-induced bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia or pulmonary manifestation of inflammatory bowel disease？[J].Z Gastroenterol，2015，53（9）：1091-1098.

[20]Gupta DC，Jenaw RK，Koolwal S，et al.A rare case of ulcerative colitis with diffuse parenchymal lung disease，spontaneous pneumomediastinum and subcutaneous emphysema[J].Indian J Chest Dis Allied Sci，2014，56（2）：109-111.

[21] Sarlos P，Szemes K，Hegyi P，et al.Steroid but not biological therapy elevates the risk of venous thromboembolic events in inflammatory bowel disease：a Meta-analysis[J].J Crohns Colitis，2018，12（4）：489-498.

[22] Weng MT，Park SH，Matsuoka K，et al.Incidence and risk factor analysis of thromboembolic events in East Asian patients with inflammatory bowel disease，a multinational collaborative study[J].Inflamm Bowel Dis，2018，24（8）：1791-1880.

[23]Pastorelli L，Dozio E，Pisani LF.Procoagulatory state in inflammatory bowel diseases is promoted by impaired intestinal barrier function[J].2015，2015（1-10）：189 341.

[24]Lu S，Wang L，Zhang W，et al.Ulcerative colitis with acute pleurisy：a case report and review of the literature[J].Medicine （Baltimore），2017，96（30）：e7630.

[25]Mercadal NR，Wiebke EA.Recurrent pneumonia and colobronchial fistula from Crohn′s disease：infliximab alters and simplifies surgical management[J].Ann Gastroenterol，2012， 25（4）：361-364.

（收稿日期：2018-12-20 本文編辑：许俊琴）