妊娠糖尿病(GDM)患者妊娠期间凝血功能各指标的动态变化及临床意义

刘 梦 刘 军 黄新梅

(复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科 上海 200240)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指妊娠期间出现的葡萄糖耐量异常,是妊娠期常见的内分泌代谢紊乱疾病之一。我国GDM的诊断主要依靠孕24～28周行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)[1]。GDM可严重危害母体及胎儿,引起各种临床并发症及不良事件。正常妊娠期,尤其是妊娠晚期,胎盘和胎膜含有大量使胎盘表面血液迅速发生凝固的组织凝血活酶,一方面可起到自身保护作用,另一方面也使纤溶活性大大增强,纤维蛋白降解产物同时增加,从而使血液处于高凝状态[2]。GDM患者较正常孕产妇存在明显的血小板活化和纤维蛋白溶解活性增强[3-5]。目前尚缺乏关于妊娠期凝血功能动态变化的报道。本研究采用回顾性分析方法,对GDM患者和正常孕产妇在孕12～16周和36～40周的凝血功能进行检测及分析,探讨不同妊娠期GDM患者凝血功能各项指标的变化及其临床意义。

研究方法

研究对象 纳入2017年2—9月在复旦大学附属上海市第五人民医院分娩的16例GDM患者,年龄22～39岁,平均(28.67±5.02)岁,符合GDM诊断标准[1](孕24～28周OGTT明确)。排除孕前糖尿病、甲状腺疾病、高血压疾病、心血管疾病、血液系统疾病、长期口服阿司匹林药物以及肝肾功能不全的病例。按产检不同时间分为孕12～16周(GDM1组)和36～40周(GDM2组)。同时设置正常对照组(C组),纳入孕妇16例,年龄21～40岁,平均(30.75±5.48)岁,根据产检时间分为孕12～16周(C1组)和孕36～40周(C2组)。进行回顾性分析。

检测指标 在孕12～16周或36～40周,所有被检者禁食12 h后,于次日晨8点采空腹静脉血。取2.0 mL加入含有枸橼酸钠(109 mmol/L,抗凝剂∶全血=1∶9)的真空管内,混匀,分析检测凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB),所有样本均在2 h内完成检测。采用凝固法检测PT、APTT、TT、FIB,仪器为CS5100全自动凝血分析仪(德国西门子公司)。国际标准化比值(international normalized ratio,INR)计算:INR=(患者PT/正常PT)ISI,ISI是国际敏感指数。

研究结果 GDM组和C组一般临床特征比较:GDM组基础收缩压(P=0.006)、舒张压(P=0.027)、餐后1 h血糖(1 h blood glucose,1HBG)(P<0.001)、2 h血糖(2HBG)(P=0.004)、产后出血量(称重法测量)(P=0.032)均显著高于C组,两组在年龄、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、新生儿体重的差异无统计学意义(表1)。

表1 正常对照组与GDM组相关资料的比较
Tab 1 Comparation of the baseline data between control and GDM group

GroupCase (n)Age (y)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FBG(mmol/L)1HBG (mmol/L)2HBG (mmol/L)Amount ofbloodloss duringdelivery (mL)Neonatal weight (g)Control1628.67±5.00113.78±12.1072 (60-85)4.24±0.386.31±1.705.40±1.57436 (200-950)3 306±592GDM1630.75±5.48126.31±8.39(1)79 (70-90)(1)4.96±1.1010.73±2.15(1)8.26±2.48(1)276 (200-500)(1)3 521±377

SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;FBG:Fasting blood glucose;1HBG:1 h blood glucose;2HBG:2 h blood glucose.vs.control group,(1)P<0.05.

不同妊娠期GDM组和C组凝血功能指标参数的比较:孕12～16周GDM组(GDM1组)的凝血功能指标PT(P=0.011)、APTT(P<0.001)和INR(P=0.006)均显著低于C1组,两组TT和FIB的差异无统计学意义;孕36～40周GDM2组FIB(P=0.007)显著高于C2组(表2)。

GDM组和C组不同妊娠期凝血功能的比较:C2组PT(P=0.008)和APTT(P=0.049)均显著低于C1组,GDM2组APTT(P=0.003)和FIB(P=0.006)均显著高于GDM1组(P<0.05,表2)。

表2 正常对照组与GDM组凝血功能各参数指标的比较
Tab 2 Comparation of the blood coagulation index between control group and GDM group

GroupPT (s)APTT (s)TT (s)FIB(g/L)INRC1 (n=16)11.71±0.4027.93±2.3617.08±0.733.40±0.731.02±0.03C2 (n=16)10.82±0.57(1)25.47±2.20(1)16.92±0.543.54±0.260.90±0.15GDM1 (n=16)11.09±0.44(1)23.75±1.53(1)17.12±0.713.59±0.490.96±0.04(1)GDM2 (n=16)11.09±0.4226.06±2.21(2)16.92±1.144.24±0.67(2)(3)0.96±0.04

vs. C1 group,(1)P<0.05;vs.GDM1 group,(2)P<0.05;vs.C2 group,(3)P<0.05.

凝血功能各参数指标与孕24～28周OGTT血糖的Spearman相关性分析:孕36～40周时FIB 水平与1HBG呈显著正相关(r=0.445,P=0.012)。

影响凝血功能参数危险因素的多元线性逐步回归分析:以孕36～40周凝血功能PT、APTT、TT、INR和FIB为因变量,以年龄、基础收缩压、基础舒张压、FBG、1HBG和2HBG为自变量,多元线性逐步回归分析提示,1HBG是影响孕36～40周 FIB水平的独立危险因素(B=0.163,SE=0.050,β=0.776,P=0.003),回归方程:Y(FIB)=4.279+0.163X(1HBG)。

讨论 妊娠是育龄期女性正常生理过程,机体会发生一系列的生理或病理性改变。由于妊娠妇女体内雌激素水平的变化,导致血清雌、孕激素水平逐步升高,进一步带来妊娠过程中血容量以及凝血功能的变化[6]。研究显示妊娠期血液处于高凝状态,凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加,仅凝血因子Ⅺ及ⅩⅢ降低。妊娠期血小板可有轻度减少。对于凝血功能指标,妊娠晚期PT、APTT可轻度缩短[7-8],表明血液处于高凝状态,而血浆纤维蛋白原含量比非孕妇增加约50%[8]。由于纤维蛋白原是肝脏合成的多功能非免疫性高分子糖蛋白,其增高一方面导致血液中的蛋白质含量增高,血液黏稠度增加,另一方面可诱导红细胞及血小板凝集,从而抑制纤溶反应,增加血液高凝状态[4]。正是由于孕期血液处于高凝状态,产后胎盘剥离面血管内迅速形成血栓,成为预防产后出血的重要机制[9]。

GDM可对血管的内皮细胞与抗凝系统造成损伤,激活血小板及血液的凝固系统,使患者的血液处理高凝状态,从而增加血栓形成的风险[10]。GDM患者较健康孕妇存在明显的血小板活化和纤维蛋白溶解活性增强以及血管内皮损伤[3-5],从而进一步增加血栓形成及血栓性疾病的发生风险。

在我国孕妇建卡时间一般为孕3～4个月,所以孕期的第一批数据主要来源于孕12～16周结果,故本研究主要搜集孕12～16周和孕36～40周的凝血功能数据。研究结果显示,GDM患者孕12～16周PT(P=0.011)、APTT(P=0.000)、INR(P=0.006)显著低于C1组,孕晚期时FIB(P=0.007)升高[11],说明孕12～16周GDM患者血液处于更高凝状态[12],与Gumus等[13]报道相一致,而这种高凝状态使得GDM患者的血栓形成风险增加[14]。另一方面,正常孕产妇孕36～40周的PT(P=0.008)、APTT(P=0.049)显著低于孕12～16周的水平,FIB则无明显差异,表明凝血功能在怀孕期间处于动态变化的过程,孕晚期血液处于轻度高凝状态,从生理上更有利于减少分娩出血;而对于GDM孕妇,孕36～40周的APTT(P=0.003)、FIB(P=0.006)显著高于孕12～16周的水平,提示GDM患者随着病程进展,孕晚期分娩出血及血栓形成的风险均有所增加。

本研究还发现,在所有相关危险因素中,不同孕周的凝血功能与血糖水平密切相关。其中,1HBG是影响孕36～40周凝血功能指标FIB最主要的危险因素。石祖亮等[15]曾报道糖化血红蛋白与凝血功能指标中FIB呈正相关;劳一平等[6]研究显示胰岛素抵抗可能是凝血功能障碍的重要原因之一。正由于GDM孕妇血液处于高凝状态,促进了糖尿病进展及各种并发症的发生[16]。因此,早期血糖干预、早期血糖达标对于减少GDM患者的凝血功能异常可能具有重要意义。

综上所述,GDM患者孕晚期处于高凝状态,应引起重视,并于早期积极预防和应对。同时,孕期血糖水平是影响孕晚期凝血功能的危险因素,严格控制血糖(尤其是1HBG)可能有助于改善凝血功能,对减少GDM并发症、减少产时及产后血栓形成有重要意义。