基于科学技术交叉的神经科学领域内新兴技术识别

神经科学研究是当前国际科技前沿的热点领域，孕育众多颠覆性技术。神经技术是科学发展和人类生存的需要，理解脑的工作机制，直面神经发育的缺陷、神经退行性疾病、心理病患和精神健康以及类脑研究[1]等方面对于抢占国际竞争的技术制高点具有重要意义。

科技发达国家和国际组织早已充分认识到脑科学研究的重要性，相继启动了脑科学计划。2013年，美国宣布启动“通过推动创新型神经技术开展大脑研究”计划 (简称“BRAIN计划”)。该计划将更加全面、深入地理解大脑的功能，加快神经技术研发，帮助科学家生成复杂的神经环路的实时图景，开发大脑损伤 (如阿尔茨海默症、精神分裂症、自闭症、癫痫和创伤性脑损伤) 的新疗法[2]。同年，欧盟启动的10亿欧元“人类脑计划”，侧重从脑连接图谱以超级计算机技术来模拟脑功能[3]，2014年日本也启动了以狨猴为模型研究各种脑功能和脑疾病的机理[4]。

除了各国的战略规划外，民生、军事及商业领域内的智库报告也都提及了新兴神经技术的影响或者应用前景。2017年，经济合作发展组织(OECD)发布的《2016科技创新展望报告》中重点阐述了未来十大科技趋势，其中神经科技、人工智能、合成生物学等新兴关键技术都赫然在列[5]。上述新兴关键技术既具备推动生产力进步的巨大潜力，也带来不确定性和风险，甚至伦理和道德争议。美国科学院应美军国防情报局国防预警办公室需求，连续2年发布了Opportunities in Neuroscience for Future Army Applications[6]及Emerging cognitive neuroscience and related technologies[7]，采用技术预警方法对认知神经科学的军事应用前景进行分析。国际著名调研机构CB Insights通过挖掘创投数据和媒体信息后，总结出影响世界的十大颠覆性领域，涵盖了神经技术、再生医学等。

脑科学研究亦被我国列为事关未来发展的重大科技项目之一，我国的脑科学计划正在紧锣密鼓地筹备之中，以抢占脑科学前沿研究制高点。“脑科学与认知科学”是我国长期重点部署领域，《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》[8]、《国家“十二五”科学和技术发展规划》、《“十二五”生物技术发展规划》[9]、《国家自然科学基金“十二五”发展规划》以及《国家自然科学基金“十三五”规划》[10]等均对神经科学发展进行了部署。《“十三五”国家科技创新规划》[11]面向2030年，力争在一批体现国家战略意图的重大科技项目上有所突破，脑科学与类脑研究就是其中的重点方向之一。2018年1月，国务院发布《关于全面加强基础科学研究的若干意见》[12]，对脑科学等重大科学问题做出部署。2018年3月，北京脑科学与类脑研究中心正式宣告成立，建设工作全面启动，这既是北京落实中央关于设立“国家科技创新-2030”重大项目的战略部署，也是加强全国科技创新中心建设的重要举措。抢占国际竞争的技术制高点，需及时识别新兴技术。本文从科学技术交叉视角探索神经科学领域内新兴技术识别。

1 数据与方法

新兴技术是建立在科学基础上的革新[13]，表现为知识密集型的原创发明。重大创新突破的启动点往往源于科学与技术的交叉处，始于科学与技术的交互中[14]。现在多数方法以论文或者专利为独立的单一载体，进行研究前沿(或称科学前沿)和技术前沿的探索，但可能未体现出科学与技术的交叉融合、相互推动及协同发展[14]。

2018年公布的Nature Index 2017创新表格中使用了一个新的指标—国际创新和行业影响力映射(In4M)度量标准，其原理是探索文献被专利的引用情况，评估全球研究机构对产业和创新的影响。负责In4M指标研究的团队[15]提到论文与专利的链接可作为绘制创新前沿图谱的第一步，以学术科学在创新生态系统中的影响和作用作为开端，其研究结果还提到了生物医学技术和医药领域更加依赖于基础科学研究。本文以论文—专利引用作为科学与技术交叉的基础测度指标，从交叉的视角探索生物医学技术领域内引用相近科学论文的专利耦合簇所表征的新兴技术。

基于Web of Science数据库，经过预检索及专家咨询，选取Web of Science核心合集中的研究方向(Research Area)与学科类别 (Web of Science Category)中与神经科学及神经系统疾病、精神疾病相关(包括Neurosciences & Neurology、Clinical Neurology、Neurosciences和Psychiatry)的研究方向和与学科类别集合中所含论文集。根据上述检索策略获取2013-2017年的神经科学及神经系统精神疾病相关的SCI论文，进而获取被基本科学指标数据库(Essential Science Indicators，ESI)收录的高被引论文3 523篇。使用Lens.org构建专利-论文引用映射关系[14]，得到290篇ESI高被引论文被524篇专利引用，之后使用Gephi自动化布局类型中的ForceAtlas图布局算法(基于力引导算法)得到专利簇。专利信息来源于Innography数据库。

2 结果与分析

2.1 对技术产生影响的科学研究态势

2.1.1 国家分布

基于Web of Science数据库和基本科学指标数据库获取2013-2017年的神经科学及神经系统精神疾病相关的ESI高被引论文3 523篇。其国家分布如表1所示(因1篇文献可能有多个国家作者，论文数有重复统计现象)。

在这3 523篇论文中有290篇ESI高被引论文被524个专利引用(截至2018年4月18日)，占总高被引论文数的8.2%。但相关ESI高被引论文发表最多的国家被专利引用的百分比并不是最高的，如日本与法国的相关ESI高被引论文被专利引用的百分比分别为14.7%和12.9%，中国相关ESI高被引论文被专利引用的百分比为4.4%。

表1 2013-2017年神经科学领域内ESI高被引论文国家分布(Top20)

2.1.2 疾病研究热点

神经科学领域内290篇被专利引用的ESI高被引论文所关注的疾病热点主要有神经炎症、阿尔茨海默病、脑中风、抑郁症、帕金森疾病等，关于病理机制的热点主要有Tau蛋白、α-突触核蛋白、C9ORF72等(表2)。

表2 2013-2017年神经科学领域专利引用的ESI论文热点词

2.1.3 研究资助机构

2013-2017年间，资助神经科学领域的290篇ESI高被引论文数前10的机构及其作为专利权人引用该部分论文的专利数如表3所示。美国国立卫生研究院以及英国医学研究理事会资助的被专利引用的ESI高被引论文数分别为122篇和23篇，但他们并不作为专利权人持有该部分专利授权。百时美施贵宝、默克、礼来、辉瑞和诺华这些大型药企既注重基础研究(科学论文)的投入，也注重技术(专利)的所有权。

表3 2013-2017年神经科学领域内被专利引用的ESI高被引论文资助机构(Top10)

2.2 受科学影响的技术研发态势

2.2.1 专利技术来源国分布

290篇ESI高被引论文被524个专利(434个专利族)引用。专利来源国如图1所示。从图1可以发现，美国、德国、法国和英国既是神经科学领域内ESI论文数较多的国家，同时也是专利来源较多的国家。神经领域内日本的ESI高被引论文数虽然未进入前10，但是其ESI高被引论文被专利引用的百分比居首(为14.7%)，其专利来源数居全球第八位，说明日本注重基于基础科学的技术发展。

图1 2013-2017年神经科学领域内被引用的ESI高被引的专利技术来源国分布

2.2.2 技术研发热点

从IPC号分类所占的比例(表4)可以看出，该部分专利涉及到含肽药物制剂的研发、突变或遗传工程、未分化细胞和电疗法等方面，揭示了多项脑疾病新药研发、脑疾病的诊断技术是神经科学领域内研发热点。

表4 2013-2017年神经科学领域内引用ESI论文的专利IPC号(TOP10)

2.3 科学技术交叉的神经科学领域内新兴技术主题

使用Lens.org构建专利-论文引用映射关系后，构建矩阵。为了优化聚类效果，还需设定一个合理的阈值。经过反复试验，耦合强度≥5次时，聚类效果较佳(图2)。经过Force Atlas图布局算法得到22个集合，涉及神经元活性的光遗传学探针研发、利用PET诊断或者治疗阿尔茨海默病的特异性抗体研发、抑郁症和成瘾性的靶向治疗、肌萎缩侧索硬化症的基因和药物治疗策略、类脑体培育和神经干细胞的干性维持和分化等(表5)。

图2 神经科学创新前沿技术主题

16243β-44PETAD45tau46473839310NMDA、311CGRP312AD313、314Nav1.7315316217218NCCa-ATP219220221、、2222

3 结论及讨论

我国脑科学和智能技术相关领域专家曾举行多次讨论会形成了初步的专家共识，并结合国情对人类脑计划进行评价和展望，对中国脑计划研究提出了布局建议：以阐释人类认知的神经基础为“主体”，以脑部疾病的早期诊断与干预和类脑智能研究为“两翼”[16]。2016年，“脑科学和类脑研究”被列入中国国家重大科技创新和工程项目。

3.1 脑认知的神经原理研究技术

对脑和神经系统的研究已深入到了细胞和分子水平，对神经信号的发生和传递规律已有了深入了解，对困扰人们已久的若干脑及神经系统疾病的病因和发病机制也有了相当的知识积累[17]。脑科学发展速度的加快得益于大量新技术的涌入，如新型整体透明成像脑结构成像技术、高精度大范围监测神经活动的技术、脑刺激术以及脑机接口技术等。另外值得一提的是，神经科学领域内新兴技术主题(表5)中提到的以光遗传学为代表的神经环路解析技术。光遗传学技术是2005 年诞生的技术，斯坦福大学 Karl Deisseroth实验室刊发在《Nature Neuroscience》的文章阐明，他们是通过在神经细胞中表达光敏蛋白，响应不同波长的光刺激实现对神经功能的调控。该技术表示人类正式拥有了精准操控大脑的工具[18]。这项技术微创精准，作为神经科学研究工具，无疑是个跨越式的进步。2014年，光遗传学在Nature Methods十周年纪念特刊中被点评为对生物学研究最具影响的十大技术之一。

3.2 重大脑疾病的早期诊断与干预

神经发育疾病(如自闭症)、精神疾病(如抑郁症和成瘾性)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森)等重大脑疾病的早期诊断与干预已成为全球人口健康领域正面临的重大挑战。随着社会老龄化，阿尔茨海默病患病率上升趋势明显。世界卫生组织2018年发布的全球十大死亡原因中，阿尔茨海默病在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。目前，仅6种阿尔茨海默病药物获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准。在过去的20年中，有146个阿尔茨海默病药物研发失败[19]。但是阿尔茨海默病市场潜力巨大，仍然有许多公司前仆后继。神经科学领域内新兴技术主题中(表5)提到的特异性抗体治疗手段(包括靶向tau蛋白)和早期诊断技术已进入重点研究之列。

对其他神经系统相关疾病的治疗，如肌萎缩侧索硬化症、肌营养不良病等，基因技术(包括反义寡核苷酸技术)亦开始尝试应用(表5)。此外，神经干细胞理论的提出及探索为神经系统疾病的治疗带来了很大的希望。

3.3 类脑智能研究

脑科学与智能技术的深度融合，将极大地推动类脑智能研究的突破和发展，引领未来世界人工智能的发展方向，重塑国家的工业、军事、服务业等行业格局，成为国家核心竞争力的重要体现。技术主题列表(表5)中阐述的基于神经信号的身份识别技术仅仅揭示了类脑智能研究应用的冰山一角。专家预测，至2050年，类脑人工智能的应用将出现重大突破，在生命健康领域，各类脑芯片、脑刺激技术、脑机接口装置将被使用，微型智能系统神经植入，将大幅度提升人类的感知与认知能力，仿生器官将被普及等等。而神经认知理解方面的成果亦会革新人工智能的算法基础，实现更贴近于人脑机制的计算机运算与认知，神经网络框架变得更加精密[20]。

4 结语

21世纪以来，以合成生物学、基因编辑、脑科学、再生医学等为代表的生命科学领域孕育着新的变革。社会老龄化进程的加快使得老年痴呆、帕金森病等神经退变性疾病危害日益严重，现代社会生存竞争压力使得焦虑症、抑郁症等精神疾患发病率不断攀升，急需新的预防干预和有效的治疗手段[21]。随着当前国内外科技经济形势的深刻变化，客观上迫切需要开展神经科学技术预测及新兴技术识别。基于科学与技术交叉视角，初步探索神经科学领域内的新兴技术，下一步会分析比较国内外学科的发展现状，以神经科学与中国未来经济社会发展前景关系的系统性刻画和描绘为重点，以期为学科布局、抢占科技发展制高点提出决策咨询建议。