中国与欧盟药品委托生产制度的比较研究

姚琴 杨悦

[摘要] 药品委托生产在一定程度上能够合理配置资源，降低企业生产成本，促进整个行业的发展。我国的药品委托生产起步较晚，1999年首次提出药品委托加工的定义;随着我国药品委托生产规模的不断扩大，有必要学习国外发达国家先进的科学管理方法，以使我国的管理水平能得到不断提升。该文在药品委托生产范围、委托生产双方资质、委托生产审批、委托生产合同和委托生产产品放行方面对比了我国和欧盟在药品委托生产中的差异，期望能够为药品委托生产工作带来一些借鉴意义。

[关键词] 药品;委托生产;欧盟;比较

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2019）01（c）-0158-03

药品是一种特殊的商品，其直接关系到公众的身体健康甚至生命存亡，所以确保药品的安全、有效、均一和稳定刻不容缓。随着药品生产的全球化和为获得最大利润需要降低成本的需求，药品委托生产在全球范围内愈加盛行。在药品委托生产过程中，受托方和委托方都可以从中获益，具体表现在受托方的当前生产要素资源可以得到充分利用，有效缓解甚至避免企业资源利用率低和分配不均问题，同时企业的生产质量和管理水平也通过和优秀企业的委托生产合作得到大幅提升;委托方则在保证药品品种所有权时，可以减少自身重资产投入，缩短药品投资回报期。因此，药品委托生产的方式，是药品生产企业资源共享、制药产业链分工细化的必然产物，可以使整个药品生产行业的整体资源得到有效配置和运用，是促进整个医药行业快速发展的重要生产方式。

1  药品委托生产的概述

委托生产是一种合作的生产关系，常用英文缩写为OEM（Original Equipment Manufacture），即受托方接收委托企业的委托，并通过具体合同约定具体生产要求，明确双方的权责，受托方按照委托生产要求生产产品的过程。1999年10月8日我国颁布的《关于药品异地生产和委托加工有关规定的通知》中首次提出药品委托加工[1]，是指通过国家药品职能部门审批，拥有相关药品批准文号的企业委托其他具有药品生产资格的企业进行药品代为加工生产，药品批准文号不变;2001年颁布的《中华人民共和国药品管理法》第十三条中规定，经省级药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品[2];2014年第36号国家食品药品监督管理总局公布的《药品委托生产监督管理规定》，其中對药品委托生产提出了明确定义，具体是指药品委托生产企业因为技术改造原因暂时不具备药品生产条件和能力，或出现市场供应量远大于企业的生产能力的客观制约情况下，将其通过药监部门审批后，持有药品批准文号的药品委托给其他具有生产资格和条件的药品生产企业全部代为生产，但也明确规定委托加工的部分工序不能作为委托生产行为[3]。

该文分析中国与欧盟药品委托生产制度的差异，期望能对我国的药品委托生产工作带来一些启发。

2  中国与欧盟委托生产制度的比较

2.1  药品委托生产范围

我国对药品委托生产的范围做出明确规定，根据国家食品药品监督管理局令第14号《药品生产监督管理办法》的规定，明确不得委托生产国家食品药品监督管理总局规定的药品，例如疫苗制品、血液制品等[4]。《药品委托生产监督管理规定》也对委托生产药品范围做了严格定义，明确包括精神药品、麻醉药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，生物制品，医疗用毒性药品，中药注射剂、多组分生化药品和原料药在内的药品不能通过委托方式进行生产;放射性药品若需采取委托生产方式，则必须按照国家有关法律法规要求办理。同时，国家食品药品监督管理总局可以根据监督管理工作需要动态调整委托生产药品的范围和要求[3]。

与我国不同，欧盟采取药品上市许可和生产许可分离的方式，即实行的是药品上市许可人制度。药品上市许可申请人（MAA）在申请药品上市许可提交的申请文件中，应写明生产企业的名称与地点等信息，经欧洲药品管理局（EMA）检查核实所有申请文件符合要求，产品最终获得上市许可批准后，MAA即成为药品的上市许可持有人（MAH）;如果持有人不是生产企业，则MAH即为委托方，生产企业则成为受托方。

对比我国和欧盟可以清楚地看到，我国的药品委托生产范围是有限制的，而欧盟对药品委托生产的品种范围没有限制性规定，凡是获得药品上市许可的品种都可以通过委托进行生产。

2.2  药品委托生产双方资质

我国《药品委托生产监督管理规定》中明确要求，建立药品委托生产关系的委托双方都必须是药品生产企业，且须持有与拟委托生产的药品对应的《药品生产质量管理规范》认证证书，即GMP证书;委托方还须持有该药品的批准证明文件，而且必须在同一家企业委托该产品的全部加工工序。

而欧盟的药品上市许可人制度下，委托方必须是药品的上市许可持有人（MAH），MAH可以是任何人、企业、非盈利单位等;受托方应为获得生产许可的药品生产企业，且必须有使委托方满意的工作能力，例如有适当的设施、设备、知识、经验，以及由资质的人员。由于欧盟允许一批产品的生产，包括质量控制检验，可分不同的步骤在不同的场地由不同的企业完成[6]，所以委托可以分段进行，如加工、包装、检验等部分过程的委托。

由上述可见，我国与欧盟药品委托生产委托方的资质有明显差异，欧盟委托人主体范围比我国要广泛得多，我国以企业为主体，强调的是企业的资质，而欧盟以产品为主线，强调的是产品获得上市许可。关于受托方的资质，我国与欧盟差异不大，都要求通过GMP认证，但我国的GMP认证标准重硬件，而欧盟得GMP标准更为注重软件方面的建设[5]。

2.3  药品委托生产的审批

我国的药品委托生产审批流程如图1，经过申请、受理、审核、复核、审定等环节，最终获得《药品委托生产批件》。申请药品委托生产时，委托方企业首先向所在地省级食品药品监督管理局提出申请，省级食品药品监督管理局接到申请后，其受理人员会按照受理标准检查申请材料完整性、格式正确性，并验证申请材料真实性。经过审核，在申请材料齐备、符合形式审查要求，或委托生产申请企业按照要求提交了相关修正材料后，方予以受理，给申请企业发放《受理通知书》。按照规定要求，药品监督管理局自受理之日起20个工作日内，会继续对申请材料进行技术审查，并根据检查结果做出最终决定;经评估需要进行生产现场检查的，应在40个工作日内制定现场检查方案，组建现场检查组，对受托企业现场实施生产检查，同时出具现场检查报告。审查通过的，10个工作日内下发《委托生产批件》;未通过的，书面通知申请企业并说明理由[3]。

在欧盟，药品委托生产的审批形式与我国有着明显的差异，其在申请药品上市许可时和上市许可获批后均能申请。申请药品上市许可时，委托生产可以视为上市许可申请的一部分[7]。MAA在申请表中注明拟委托的生产企业的公司名称、地址等信息，同时向EMA提交生产商的资质证明文件;EMA完成审评后起草审评评估报告，并将相关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论，最终由药品委员会做出上市许可决定;在药品获得上市许可的同时也就表示可以实施委托生产行为。而上市许可申请后的委托生产可以提交变更申请，按变更程度和类型要求的不同实行变更审批程序（EC/726/2004）[8]进行。

2.4  药品委托生产的合同

我国药品委托生产的双方应签署书面合同，该合同为申请药品委托生产时提交的申请材料之一。在GMP第二百八十七条中对合同的做出这样的要求，合同应当详细规定双方在产品生产和质量控制方面的职责，其中拟定技术性条款的人员应当具有必要的制药技术、检验专业知识，且熟悉GMP规范的各项规定。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意[11]。同时GMP也对合同内容作了详细规定：应包括质量受权人放行程序，规定何方负责物料采购、取样、检验和放行，规定委托方有随时调阅或检查与产品相关的记录的权利，对于药品监督管理部门检查要求，委托方有配合义务等。

欧盟也要求建立委托药品生产关系的双方须签订具有法律效力的委托生产合同，并对委托合同做出了详细规定，但上市许可申请材料中并不包含委托合同。欧盟人用药品和兽用药GMP指南（EU guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use，以下简称欧盟GMP指南）第七章委托活动（outsourced activities）提出对委托生产合同的要求：委托方和受托方必须签订书面合同，合同应当规定各自的职责和相关外包活动的沟通程序。合同技术方面的内容应当由具有相应资质、对相应外包活动和药品生产质量管理规范有适当知识的人员拟定。外包活动的所有的约定都必须符合当前法规和产品相关上市许可的要求，并经各方同意。合同应当清楚描述由谁负责外包活动的每一步，例如：知识管理、技术转移、供应链、分包、物料的质量及采购、物料的检验及放行，实施生产与质量控制[6]。与中国对比，欧盟更是对MAH和受托药品生产企业签署的质量协议发布了指南文件，对合同格式及内容作出统一管理要求，在2012年颁布的《外包服务合同框架》（EMA/2012/21/IS）中，详细规定了药品委托生产合同应包含的内容：包括商品采购单执行情况，合格证，交付符合合同要求的货物，质量保证，责任与赔偿，知识产权，保密协议，违约条款，转包合同，签订合同，合同终止，检查与设计等[10]。

2.5  委托生产的产品放行

我国GMP第十章第二节第二百三十条中明确要求，每批药品均应当由质量受权人签名批准放行[11]。我国的质量受权人是药品生产企业的员工，由企业法人代表选择并签订授权书，再至省级药品监管部门审核备案产生。质量受权人的职责为负责产品放行，且确保每批批准放行的产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准。在《药品委托生产监督管理规定》中规定，委托方应当全过程指导和监督委托生产的进行，双方在签订的质量协议时应明确产品的放行程序，及在产品放行中委托双方各自的权利和义务。最终的批准放行由委托方的质量受权人负责[3]。

欧盟2001/83/EC指令第41条规定，药品生产许可的申请人必须至少有一名质量受权人（QP）为其服务;第51条规定，QP最根本的任务就是：确保产品生产能够遵从与最终产品质量有关的技术和法规要求，并负责最终产品的批次放行[9]。欧盟GMP指南附录16明确要求，欧盟/欧洲经济区内每一批药品在欧盟及欧洲经济区内销售或出口前，必须获得质量受权人出具的证明。一批成品在放行前，可能在不同的场地进行生产、进口、检验和仓储等不同步骤的操作。每一场地应当具有一个或多个生产许可的批准，并至少配置一名质量受权人。不管涉及多少场地，在成品放行前签发证明的质量受权人应当全面关注每个批次的正确生产。当某些中间生产步骤委托给其他公司时，合同供方质量受权人可考虑釆用合同乙方质量受权人对相关步骤出具的确认函，但应当负责确保此项工作在书面协议条款内完成，应当由负责销售放行的生产许可持有人的质量受权人签发成品批证明[6]。

3  结语

该文并未列出中国与欧盟药品委托生产制度差异的所有方面，还要进一步分析总结，例如我国的药品委托生产时委托双方责任、委托生产产品销售等。

药品委托生产已然是全球化发展的生产方式，在一定程度上能够合理配置资源，降低企业生产成本，促进整个行业的发展。我国也在许多举措上不断吸取和借鉴国际先进管理经验，例如药品上市许可持有人制度试点实施。而如何保证生产出来的药品符合GMP要求，保护公众健康是医药行业不变的主题。我国还需要进一步落实完善相关法律和规章制度，建立适用于我国的监管机制，在发展过程中不断评估和改进，在实践中不断总结，这样我国的药品委托生产行为也将更加规范和科学，从而推动医药行业的良性发展。

[参考文献]

[1]  国家药品监督管理局.关于药品异地生产和委托加工有关规定的通知[Z].国药管办[1999]300号，1999.

[2]  药品管理法[S].中华人民共和国主席令第45号，2001.

[3]  藥品委托生产监督管理规定[S].国家食品药品监督管理总局公告2014年第36号，2014.

[4]  药品生产监督管理办法[S].国家食品药品监督管理局令第14号，2004.

[5]  杜小菲.关于药品生产许可与上市许可制度分离的研究[D].西安：西北大学，2010.

[6]  EMA.EU guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use.[2012-06-28][2015-09-05].

[7]  尤晓敏，宗毛毛，杨悦.药品上市许可制度下委托生产双方责任约定研究[J].沈阳药科大学学报，2016，33（8）：667-672，678.

[8]  European Union. Regulation（EC） No 726/2004 of the European Parlianment and of the Counicil of 31 March 2004 laying down Community products for human and veterinary use and establishing a European medicines agency. Consolidated version[S].2009-07.

[9]  European Union.DIRECTIVE 2001/83/EC.[2016-08-26].

[10]  张绚绚，邵蓉.中国与欧盟药品委托加工政策比较[J].中国医药工业杂志，2014，45（6）：599-600.

[11]  中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].中华人民共和国国家卫生部令第79号，2011.

（收稿日期：2018-10-21）