系统性红斑狼疮合并桥本氏甲状腺炎的临床分析①

易露露 付 萍

(昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科，昆明650101)

目前，国内外关于系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)合并桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)的报道大多数是集中在发病机制方面，唯一提及临床的研究是通过对比发现，SLE合并HT患者的神经系统和血液系统受累减少。而临床特点和实验室特点的报道较少。我们回顾分析了1 029例SLE患者，发现29例SLE合并HT患者，进一步分析其临床及实验室特点可以为SLE 合并HT患者的早期诊断和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源 2004～2015年在昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科诊断的SLE患者共900例，其中SLE合并HT患者为22例；第一附属医院风湿免疫科SLE患者129例，其中SLE合并HT为7例。同时收集同期有Tg-Ab、TPO-Ab阳性但不能诊断HT及Tg-Ab、TPO-Ab阴性的SLE患者的临床资料。所有SLE的诊断标准均满足4条或以上ACR 1997年的SLE诊断标准，HT的临床诊断参照北京协和医院白耀提出的标准。

1.2资料收集 分组标准：Tg-Ab、TPO-Ab阳性的SLE组(A组)：符合SLE的诊断标准及Tg-Ab、TPO-Ab阳性但未达到HT的诊断标准；SLE合并HT组(B组)：同时符合SLE和HT的临床诊断标准；对照组：同时符合SLE的诊断标准及TgAb、TPO-Ab阴性(C组)。SLE合并其他系统性自身免疫或病例资料不全者未纳入本研究。采用回顾性调查方法，表格记录患者所有信息，包含：①一般情况：住院号、姓名、性别、年龄、民族；②临床表现及实验室特点：光敏感、口腔病变、血管炎、关节肌肉、中枢神经系统、抗核抗体谱、甲状腺功能、肝、肾功能、血常规、尿常规、24 h尿蛋白、免疫球蛋白、补体、血沉、C反应蛋白、SLEDAI评分。

1.3统计学处理 统计分析应用SPSS19.0软件包对数据进行处理，计数资料用χ2检验，正态分布的计量资料用方差分析，偏态分布的计量资料用秩和检验，筛选出有统计学意义的单因素，然后使用多因素二分类Logistic回归分析。所有统计检验均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本信息 1 029例SLE患者符合入选条件的有218例，基本情况见表1，3组患者年龄差异有统计学意义(P<0.001)。全部1 029例SLE患者中筛查出29例合并HT，发病率为2.8%；其中从昆医附二院900例SLE患者中筛选出22例合并HT，发病率为2.4%；从昆医附一院129例SLE患者中筛查出7例合并HT，发病率为5.4%。

2.2临床表现 各组系统受累情况见表2，实验室结果见表3、4。经完全随机设计的方差分析：尿脓细胞、球蛋白、高密度脂蛋白指标在3组间差异有统计学意义(P<0.05)，经LSD-t检验两两比较：尿脓细胞A组、B组和C组比较差异有统计学意义，球蛋白A组和B组比较差异有统计学意义(P=0.020)，高密度脂蛋白B组与A组和C组比较差异有统计学意义(P<0.001)。抗RNP/Sm抗体、抗SSA抗体、抗Ro52抗体、抗SSB抗体、抗线粒体M2抗体、口腔溃疡、红细胞减少、血红蛋白减少的指标在3组比较差异有统计学意义，进行二分类Logistic回归分析结果显示，抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RNP/Sm抗体、红细胞、血红蛋白的指标在3组内差异均有统计学意义(P<0.05)，其中抗SSB抗体阳性的危险作用最大(OR=6.43)，血红蛋白保护作用最大(OR=0.45)(表5)。

表1 三组患者基本情况比较

Tab.1 Comparison of basic conditions of three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2/FPMale3021.6350.442Female7729107Age 31.93±8.3440.81±8.81 36.53±11.749.108<0.001

表2 三组患者各系统受累情况比较[n(%)]

Tab.2 Comparison of system involvement in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup A(n=80)Group B(n=29)Group C(n=109)χ2PNervous system involvedYes6(7.5)4(13.8)4(3.7)5.0470.80No74(92.5)25(86.2)105(96.3)Light sensitiveYes10(12.5)5(17.2)21(19.3)1.1950.550No70(87.5)24(82.8)88(80.7)Oral ulcerYes7(8.8)8(27.6)10(9.2)34.871<0.0011)No73(91.2)21(72.4)99(90.8)VasculitisYes4(5.0)3(10.3)4(3.7)2.2970.317No76(95.0)26(89.7)105(96.3)Joints and muscleYes33(41.2)14(48.3)53(48.6)No47(58.8)15(51.7)56(51.4)0.6250.732ErythropeniaYes17(21.3)5(17.2)39(35.8)No63(78.7)24(82.8)70(64.2)6.990.0351)HypohemoglobinYes20(25.0)4(13.8)50(45.9)No60(75.0)25(86.2)59(54.1)7.7340.0201)LeukopeniaYes21(26.2)13(44.8)40(36.7)No59(73.8)16(55.2)69(63.3)3.020.197ThrombocytopeniaYes7(8.8)6(20.7)12(11.0)No73(91.2)23(79.3)97(89.0)3.7710.157

Note：The incidence rate of erythropenia and hypohemoglobin in three groups are respectively 21.3%,17.2%,35.8% and 25.0%,13.8%,45.9%,1)P<0.05,revealing that erythro-penia and hypohemoglobin in SLE with HT was lower than that in single SLE.

表3 三组患者自身抗体情况比较[n(%)]

Tab.3 Comparison of autoantibodies in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2PPositive anti-dsDNA antibodyYes26(32.5)11(37.9)35(32.1)0.6040.739No54(67.5)18(62.1)74(67.9)Positive anti-Sm antibodyYes26(32.5)10(35.7)32(30.2)0.7560.685No54(67.5)18(64.3)74(69.8)Positive anti-RNP/Sm antibodyYes47(58.8)18(62.1)48(44.0)8.5910.0371)No33(41.2)11(37.9)61(56.0)Positive anti-Ro52 antibodyYes40(50.0)15(51.7)41(37.6)12.1360.0091)No40(50.0)14(48.3)68(62.4)Positive anti-Nucleosome antibodyYes27(33.8)10(34.5)45(41.3)0.6530.721No53(66.2)19(65.5)64(58.7)Positive anti-SSA antibodyYes56(70.0)10(34.5)68(62.4)11.2180.0041)No24(30.0)19(65.5)41(37.6)Positive anti-SSB antibodyYes22(27.5)19(65.5)19(17.4)28.382<0.0011)No58(72.5)10(34.5)90(82.6)Positive anti-histone antibodyYes24(30.0)10(34.5)38(34.9)1.2650.867No56(70.0)19(65.5)71(65.1)Positive anti-Ribosomal P protein antibodyYes23(28.8)5(17.2)33(30.3)1.6780.432No57(71.2)24(82.8)76(69.7)Positive anti-mitochondrial M2 antibodyYes15(18.8)7(24.1)7(6.4)10.4150.0051)No65(81.2)22(75.9)102(93.6)

Note：Logistic regression analysis showed that there were statistical differences in the anti-SSA,anti-SSB and anti-RNP/Sm antibody in the three groups，1)P<0.05.The anti-SSB antibody was the most strongly correlated,OR=6.43,and the positive rate of anti-SSB antibody was the highest in SLE with HT.

表4 三组患者实验室检查比较

Tab.4 Comparison of laboratory tests in three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup CFPUrinary red blood cells0.44±0.060.56±0.20 0.62±0.091.1260.326Urinary protein1.13±0.140.56±0.15 1.16±0.122.9230.05624 hour urine protein1.21±0.300.33±0.17 1.11±0.350.8230.440Urine pus1.70±0.050.26±0.14 0.57±0.1235.8410.001ESR38.35±5.4440.88±9.1232.98±2.810.6620.517CRP11.82±4.8712.64±2.12 5.52±2.110.9040.407Total bile acid6.18±0.605.69±2.82 6.80±0.890.3040.738Total bilirubin13.85±1.2610.70±3.7211.98±3.422.0340.133ALB33.38±9.8738.73±11.39 36.26±11.762.9350.055GGT68.62±13.5456.67±6.1960.13±6.160.2930.746GLO30.27±5.9134.23±10.6732.86±7.853.9940.020AST41.73±3.0731.44±3.4547.55±6.161.1700.312ALP26.78±3.0816.46±1.5228.20±3.691.3250.268Cr103.01±10.1691.56±5.29103.64±5.470.3360.715Urea nitrogen11.30±5.165.05±1.20 7.28±0.630.6930.501UA299.46±16.21279.78±17.61301.31±13.160.2700.763Triglyceride1.48±0.061.97±0.18 1.88±0.162.4570.088HDL1.74±0.722.36±0.96 1.73±0.077.914<0.001LDL3.07±0.732.71±0.93 6.90±2.510.5860.558SLEDIA8.88±1.058.78±1.05 9.27±0.580.1310.877

表5 影响SLE合并HT发生的二分类Logistic回归分析

Tab.5 Two-class Logistic regression analysis affecting SLE and HT generation

Influencing factorBSEWaldPOR95%CIPositive anti-SSB antibody5.431.0111.210.000 16.434.27-8.74Positive anti-SSA antibody-1.714.238.540.0030.730.45-0.89Positive anti-RNP antibody2.323.218.960.0322.121.08-4.31Hemoglobin-2.134.016.410.0010.450.31-0.78Red blood cell-2.032.684.370.0430.670.32-0.89

3 讨论

本研究样本来源于两家医院，SLE合并HT的发病率有所不同，其中昆医附一院风湿免疫科SLE患者主要为2015年以后收集，而我院资料跨度11年。由于既往对SLE合并HT认识不足，有一部分患者未进行甲功的检查或发现甲状腺自身抗体阳性未行进一步检查，因此存在对HT认知度的差异而导致的漏诊。本研究提示SLE合并HT的发病率为2.8%，有文献报道在SLE患者中甲状腺疾病发生率高于自然人群[1]，桥本氏病“重女轻男”，男女患者比例大约 1∶10，高发年龄在30～50岁。近年来，桥本氏病的发病率逐年增高，且呈低龄化趋势。本文SLE合并HT患者发病的平均年龄高于A、C两组，提示在SLE患者随访中或首发年龄偏大者要警惕合并HT的发生。来自匈牙利研究报道SLE合并HT的发病率为5.7%，HT在SLE中的发病率是普通人群的90倍[2]。Posselt等[3]最近的研究显示HT在SLE患者中发生率2倍于自然人群，据报道在哥伦比亚人群中SLE合并HT发生率为12%，印度、韩国SLE合并HT的发病率分别为17.0%、9.5%，白种人发病率为8.8%[4]。国内宋芹等[5]报道SLE与自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的发生率为9%(9/100)；本研究中SLE合并HT的发病率为2.8%，低于其他国家，可能因为认知度低导致随访中未常规行甲状腺功能和甲状腺B超检查而漏诊所致。SLE伴发HT发病率高的原因可能是基于二者均好发于女性的流行病学和易感基因背景[4,6]。

本研究结果提示SLE合并HT和Tg-Ab、TPO-Ab抗体阳性SLE患者的口腔溃疡发生率低于Tg-Ab、TPOAb阴性SLE患者(8.8%，9.2%，27.6%)，但经多因素分析后无统计学意义；SLE合并HT的红细胞、血红蛋白受累低于Tg-Ab、TPO-Ab阳性或阴性SLE患者；SLE合并HT患者中的红细胞和血红蛋白减少发生率(17.2%和13.8%)均低于A、C两组(21.3%、35.8%和25.0%、45.9%)。这与Klgohk和Fwang 1986年报道的SLE合并HT的临床表现在神经和血液系统受累少见相符[7]。有文献显示，SLE合并HT时皮损发生率更低[3]，本文病例未进行皮损的相关分析，原因是病例收集时间跨度大，资料不全。

本研究显示，SLE合并HT患者的抗RNP/Sm抗体阳性率为62.1%高于SLE单发者，而抗SSA抗体、抗Ro52抗体阳性率分别为34.5%和51.7%，低于A、C两组分别为70.0%和50.0%、62.4%和37.6%。Posselt等[3]报道SLE合并HT时抗Sm抗体阳性率更高，本文发现的抗RNP/Sm抗体与Posselt报道的抗Sm抗体是否为同一抗体尚不清楚。近年研究表明Ro52和Ro60(SSA)抗原是由两种不同的cDNA编码的蛋白质。二者并不属于同一抗体系统，且具有不同的临床意义。抗Ro52抗体与皮肌炎/多肌炎(PM/DM)相关，抗Jo-1抗体血清中常出现RO52抗体(58.0%)，其他含抗合成酶抗体的血清出现抗Ro52抗体的几率与抗Jo-1抗体是一致的。可能抗Ro52抗体与抗合成酶抗体综合征有关系。但在本研究中关节肌肉症状无统计学意义，需进一步研究抗Ro52抗体在SLE合并HT患者中的意义。SLE合并HT患者的抗SSB抗体阳性率(65.5%)高于A、C两组(27.5%、17.4%)。抗SSB抗体是干燥综合征(Sjogren′s syndrome，SS)的特异性抗体，SS的病理特点是淋巴细胞对外分泌腺的浸润，HT也有相似的病理特点，二者有共同的HLA-DR3遗传易感基因[8]，SS与HT有共同的发病基础。因此，抗SSB抗体可能是SLE伴发HT的特异性抗体之一。

本研究发现抗SSB抗体是SLE合并HT发病的危险因素，可能是SLE合并HT时SS发病率更高的原因，SLE合并HT的抗线粒体M2抗体阳性率(24.1%)高于A、C组(18.8%、6.4%)。抗线粒体M2抗体是诊断原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)的特异性抗体[9,10]，PBC患者抗线粒体M2抗体检测的阳性率为89.3%[11]。PBC最具特征性的病理改变在Ⅰ期，即汇管区的淋巴细胞浸润和典型的肉芽肿形成[12]，HT病理有类似特点。可能PBC与HT有共同发病机制如同上述SS与HT的联系，这需进一步探讨具体机制。

经过二分类Logistic回归分析后抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RNP抗体具有统计学意义，其中抗SSB抗体OR=6.43是最大的值，抗SSB抗体的出现更多地提示SS的诊断[13]。国外的一些研究证明SLE患者中可能有8.3%～19.0%的患者伴有SS[14]，SLE患者伴发HT时，发生SS的几率更高[15]。本研究提示抗SSB抗体是SLE伴发HT的危险因素，文献报道显示SS和吸烟是预测SLE合并HT的肯定危险因素[4]；而SLE合并HT的抗SSA(Ro60)抗体阳性率低于其他两组，抗RNP抗体阳性时SLE 患者伴有消化系统受累的风险增高1.678倍[16]。当SS与HT并发时，口干症状少见而消化系统症状多见[17]。本文因样本量问题没有统计消化系统受累情况。抗RNP抗体、抗SSB抗体是SLE合并HT的危险因素，而出现SSA抗体时SLE伴发HT发生率低。

球蛋白异常在A组与B组比较差异有统计学意义，因此球蛋白升高可能是SLE合并HT的实验室特征之一。SLE合并HT的高密度脂蛋白的平均水平(2.36±0.96)高于其他两组。血清高密度脂蛋白水平与SLE疾病活动性呈负相关，表现为高密度脂蛋白水平与SLEDAI呈负相关；SLE合并HT减少了心血管疾病发病率，可能有一种机制使高密度脂蛋白不被破坏。三组SLEDAI评分比较无统计学意义，提示SLE合并HT的发生不影响SLE的疾病活动度。

综上所述可得出如下结论：SLE合并HT发病平均年龄较大，SLE合并HT占SLE患者的2.8%；SLE合并HT时血液系统受累减少，抗RNP抗体、抗SSB抗体是其危险因素。