老年脓毒症的研究进展

段雨辰 黄忠仕 李军 项琳

【关键词】 脓毒症;老年人;病理生理学;治疗

中图分类号：R459.7 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.017

随着世界老龄化人口的逐渐增加，老年人群已成為社会各个领域都在关注的重点人群，并且目前脓毒症已成为老年人死亡的主要原因之一。因此，医生对老年脓毒症的诊断、治疗及预后问题的认识已迫在眉睫。生理功能的下降，同时还合并着多种慢性疾病，如糖尿病、心力衰竭、血管疾病、慢性呼吸功能衰竭等，使老年人自身健康状况明显下降。脓毒症已成为导致老年人死亡率逐年上升的主要原因之一，在过去的几年时间里，它的发病率在普通人群里增加了约9%，这其中绝大部分是老年人[1]。在公元前100年，罗马古代学者兼作家MarcusTerentiusVarro就曾说过“微小的生物，肉眼看不见，充满于大气中，通过鼻子呼吸会产生危险的疾病”[2]。在过去的一个世纪左右，衍生了各种各样的定义。直到2016年4月，重症监护医学研究所为脓毒症制定了一种新的诊断标准[3～4]。以下将从发病机制、诊断标准、临床表现及治疗四个方面分别阐述。

1 脓毒症发病机制

脓毒症主要由于过度炎症反应所致组织、器官受损的原因所形成的这一观念已经成为过去式，目前，许多国内外研究表明脓毒症的发病机制十分复杂，包括炎症、免疫和凝血功能障碍等多个方面，涉及细胞功能、代谢和微循环等各种改变。机体失控性炎症反应学说已被认为是脓毒症发病机制的重要基础[5]。感染的严重程度是由于激活级联反应而进一步导致自身分化的细胞因子产生：细胞因子风暴[6]。在菌血症中，两个事件对脓毒症的发展至关重要：感染抵抗氧化并阻止细胞释放氧气到动脉血液中两个过程。

1.1 脓毒症与免疫抑制

脓毒症和其他急性损伤，通常伴有明显的免疫抑制期，其中细胞凋亡在这一过程中发挥着核心作用，影响各级免疫反应。免疫细胞对败血症的反应与程序性细胞死亡的增加有关[7]。细胞凋亡诱导的淋巴细胞减少的持续时间和深度与各种临床环境中的感染和死亡风险较高有关[8]。因此抑制细胞凋亡的各种策略最终可能为这种高度致死性疾病提供有效的治疗[9]。急性肾损伤（AKI）是影响败血症预后和死亡的重要因素之一。败血症AKI的发病机制与非感染性AKI完全不同[10]。细胞凋亡在了解肾损伤的发生发展过程中起着越来越不可忽视的作用。在一些动物模型中已经得到证实，在危重病患者中常见的高血糖状态可引起肾小管细胞的凋亡。但最近周筱琼等[11]研究显示，老年脓毒症患者外周血活化淋巴细胞HLA-DR水平显著升高，单核细胞HLA-DR水平显著降低，且与预后相关，得出老年脓毒症患者免疫系统可同时拥有免疫抑制和免疫激活两种状态。因此，准确地对老年脓毒症患者进行免疫状态评估，针对性地进行免疫干预是目前老年脓毒症患者成功进行免疫治疗的关键。

1.2 脓毒症与凝血功能障碍

在大多数严重脓毒症患者中，全身性凝血激活是十分常见的。越来越多的证据表明，凝血和炎症之间有着广泛的联系，炎症诱导凝血，凝血激活可促进炎症反应发生，这可能在脓毒症的发病机制中起重要作用[12]。近年来，国内外学者对脓毒症引起的凝血功能障碍的认识逐渐深入，姚咏明等[5]研究显示，其可能作用机制包括多条调节途径异常，其中可包括凝血系统的激活、生理抗凝机制受抑、纤溶途径的抑制三大途径。Iba等[13～14]研究显示，脓毒症通常与凝血病有关，约35%的严重病例可发生弥散性血管内凝血（DIC）。脓毒症相关DIC的死亡率仍高达40%，与脓毒症休克相当，因此对DIC本身的管理是严重脓毒症治疗策略的关键部分。纤溶酶原激活物抑制物-1的水平上升是脓毒症引起的DIC及多器官功能障碍的最重要预测因子之一[15]。内源性抗凝剂如抗凝血酶、血栓调节蛋白以及ADAMTS-13等标志物的测量可能在DIC的诊断和治疗中起到重要作用。该材料在DIC中的作用成为一个非常令人兴奋的新发现，可被更好地理解为诊断和治疗领域的翻译器[16]。凝血功能不仅可用来判断老年脓毒症患者病情的严重程度，也可进行预后评估，在脓毒症诊治过程中起到重要作用。

1.3 脓毒症与血管舒张性休克

脓毒症的发病机制包括革兰阴性菌感染和革兰阳性菌感染，真菌或两者兼而有之。加剧的炎症反应、低血压可能进一步引起血管舒张性休克，同时由于细胞氧利用的受损而使组织氧转运到组织的氧含量明显减少[17]。低剂量精氨酸加压素（AVP）已被认为是辅助血管加压素治疗晚期血管扩张性休克的辅助药物。然而，它在败血症期间对肾、肝和肠功能障碍的影响仍暂无定论[18]。由于其价格昂贵，目前仍未在国内广泛应用。而AVP 和催产素的混合制剂——垂体后叶素，由于两种混合药物的协同效应，可快速升高患者血压[19]。研究显示氢化可的松（HC）可迅速改善血流动力学并减少脓毒性休克中血管加压药停止的时间[20]，目前已被广泛应用于治疗上脓毒症患者。

2 脓毒症的最新诊断标准

2017 年 1 月 ，美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）与欧洲危重病学会（European Society of Intensive Care Medicine，ECICM）发表了令全球瞩目的拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）：国际脓毒症与感染性休克治疗指南（2016）[21]，该指南摒弃了以往全身炎症反应综合征对脓毒症的定义并对严重脓毒症的概念提出了质疑，脓毒症被重新定义为宿主对感染的不受控制的反应，并将进一步发展成危及生命的器官功能障碍。指南提出：对于ICU感染或疑似感染的患者，当序贯器官衰竭评分（SOFA）超过2时，诊断为败血症;对于非ICU或疑似感染的患者，当SOFA评分为2或更高时诊断败血症。脓毒症休克被定义为败血症的一种亚型，即脓毒症患者在适当的液体复苏后仍需接受升压治疗和（或）发生低血压[平均动脉压（MAP≥65 mmHg）]，和（或）hyperlactemia（乳酸值>2 mmol/L）被诊断为感染性休克[5]。由于老年脓毒症患者临床表现的不典型性和不可预知性，该指南并没有提出针对老年脓毒症患者的确切的诊断标准，还需要临床医生在临床工作中认真观察并不断积累经验，最终总结出适合老年人群的诊断方法以便于临床应用。

3 老年脓毒症的临床表现

老年菌血症常出现非典型的临床症状和总体健康水平下降，并可能直到脓毒症休克爆发后才得以发现。在老年人中，三大感染途径最常见，包括：呼吸系统、血液系统及泌尿生殖系统，老年患者在处于感染状态时常存在认知障礙或精神状态改变，50%的老年人患有感染时会发生谵妄。此外，厌食、功能下降、体重下降或呼吸频率略有增加可能是老年患者感染的唯一迹象。由于高发病率和高死亡率，早期诊断和治疗对患有败血症的老年患者显得尤其重要。由于虚弱的老年人的体温反应往往较差[22]，年轻人常见的许多感染症状，尤其是发热和白细胞增多症，在老年人中表现较少或根本不存在。高龄和合并症是早期器官功能衰竭和院内死亡率的风险因素，入院时患者被评估为一般情况差作为一种判断预后的方法[23]。

3.1 肺部感染

在大约70%的已经诊断为肺部感染的老年患者中，都没有咳嗽、发热以及哮喘等症状，其中几乎一半的患者有谵妄或是急性困惑的表现[24]。肺炎链球菌仍然是老年人肺部感染最常见的原因，其次是呼吸道病毒、革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌感染[25]。因此，对于抗生素的经验性治疗非常必要。

3.2 尿路感染

老年人尿路感染可无典型的临床表现，即尿频、尿急、排尿困难及耻骨上压痛的表现可能不存在或被掩盖，因此治疗这类感染对于医生来说是一项特殊的挑战。我们必须与其他常见疾病的症状区分开来，如恶心、呕吐和尿量减少等含糊不清的症状[25]。年龄较大的尿路感染（UTI）和合并症患者以及有脱水危险应该强烈建议住院治疗。

3.3 血液感染

严重血液感染的老年人往往有发热[26]。与年轻成年人相比，老年人不易患心动过速，但更易发生呼吸急促和急性呼吸窘迫伴严重感染。大多数老年患者在败血症和血液感染的情况下可发生显著的白细胞增多症[27]。

4 治疗

控制感染和初始液体复苏是 2016 SSC 指南治疗方面最重要的核心，如何进行脓毒症和感染性休克的早期管理是指南推荐的重点[28]。与2012年SSC指南相比较，2016 SSC 指南中“初始液体复苏”的意见给人总体的印象是不再拘泥于具体指标的快速达标，而是更着重于复苏本身的尽早启动和及时的血流动力学监测评估。以下将通过治疗的三个方面进行阐述。

4.1 抗生素治疗

抗菌药物是脓毒症治疗的重中之重。脓毒症可因抗生素的反复接触，如各种疾病、免疫系统受损、反复住院以及侵入性设备的使用而引起。SSC指南强烈建议脓毒症或脓毒性休克患者在1 小时内给予适当的广谱抗生素，扩大经验性治疗的范围。研究发现，抗真菌治疗是基于免疫抑制、中性粒细胞减少症、广泛的抗生素暴露或广泛的念珠菌的繁殖中起到了重要的作用[29]。适当剂量的抗菌疗法也很重要，不恰当的经验疗法是死亡率的独立预测指标。在对脓毒症的回顾性研究中，在低血压的第一个小时内给予适当的抗菌药物治疗与79.9%的生存率有关，在随后的每延迟1小时生存率可下降7.6%，而延迟用药6小时后生存率仅为42%[30]。因此，早期和适当的抗菌治疗是严重脓毒症和感染性休克生存的关键。一旦选择了治疗方案，在老年人中监测药物的不良反应是很重要的，因为在老年人中的发生率是普通人群的2～3倍[31]。在老年人中使用妥布霉素可增加耳毒性的副作用。喹诺酮类药物可延长QT间期[32]。另外，指南提示应在12小时内快速识别感染和感染源头的控制干预，包括清除受感染的异物如血管内导管、脓肿引流、坏死组织清创等[33]。

4.2 液体复苏和血流动力学支持

早期识别和治疗急性循环衰竭及组织灌注不足对于提高危重病患者的生存概率至关重要。液体复苏是再分配和低血容量性休克的主要干预方法[34]。2012 SSC指南提出：诊断后的6小时内实现脓毒症患者的最初复苏，可优化心脏预负荷、改善或维持器官灌注压力。建议使用血管活性药物治疗脓毒症患者的严重低血压，以改善器官灌注。由于过度积极的液体复苏而发生的液体超负荷可能对血流动力学不稳定的危重症患者的结局产生不利影响[35]。早期的目标导向治疗（EGDT）采用侵入性血流动力学监测，研究显示可显著降低死亡率[29]，该结果具有里程碑式的意义。最新的指南建议脓毒症平均动脉压（MAP）应该被维持在大于65 mmHg的范围内，去甲肾上腺素是首选的血管活性药物。在脓毒症引起的器官灌注、低血容量或hyperlactemia（乳酸值>2 mmol/L）患者中，应以30 mL/kg作为最小剂量进行初始复苏，指南还指出，在足够的液体复苏和血管活性药物治疗能使血流动力学保持稳定的情况下，成人感染性休克患者可以避免静脉注射激素[36]。

4.3 免疫调节治疗

脓毒症也可被认为是一种复杂的免疫疾病。有学者通过研究证明重大疾病可以诱发免疫抑制的概念，对严重脓毒症患者可能会受益于加强宿主免疫力的治疗提出假设。单独使用胸腺肽α1和乌司他丁可以降低脓毒症患者的死亡率[37]。目前已有用于检测败血症诱导的免疫抑制的免疫学工具，并且正在开发新的免疫佐剂以重建脓毒症患者的免疫能力[38]。根据一项新的研究，静脉注射克拉霉素也可能成为脓毒症的一种有前途的免疫调节剂[39]，但在临床广泛应用之前，其安全性和有效性还需要更多研究进一步支持。

总之，脓毒症是一种与时间有关的综合征，如果未经及时诊断和治疗，晚期诊断可导致死亡率增加，老年脓毒症患者因诊断延误而死亡的风险更高。临床医生应提高对老年脓毒症的认识，及时发现非典型症状，并提供适当的治疗，以优化预后。

参 考 文 献

[1]  Martín S，Pérez A，Aldecoa C.Sepsis and Immunosenescence in the Elderly Patient：A Review[J].Frontiers in Medicine，2017，4（20）：20.

[2]  Martin GS.Sepsis，severe sepsis and septic shock：changes in incidence，pathogens and outcomes[J].Expert review of anti-infective therapy，2012，10（6）：701-706.

[3]  Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock （Sepsis-3） [J].JAMA，2016，315（8）：801-810.

[4]  Shankar-Hari M，Phillips GS，Levy ML，et al.Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock：For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock （Sepsis-3） [J].JAMA，2016，315（8）：775-787.

[5]  姚詠明，张艳敏.脓毒症发病机制最新认识[J].医学研究生学报，2017，30（7）：678-683.

[6]  Chousterman BG，Swirski FK，Weber GF.Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis [J].Semin Immunopathol，2017，39（5）：517-528.

[7]  Weber SU，Schewe JC，Putensen C，et al.Apoptosis as a pathomechanism in sepsis[J].Der Anaesthesist，2004，53（1）：59-65.

[8]  Girardot T，Rimmelé T，Venet F，et al.Apoptosis-induced lymphopenia in sepsis and other severe injuries[J].Apoptosis：an international journal on programmed cell death，2017，22（2）：295-305.

[9]  Hotchkiss RS，Coopersmith CM，Karl IE.Prevention of lymphocyte apoptosis：a potential treatment of sepsis[J].Clin Infect Dis，2005，41（Suppl 7）：S465-469.

[10]  Ko D kara A，Kayata b M.Renal cell apoptosis and new treatment options in sepsis-induced acute kidney injury[J].Renal Failure，2013，35（2）：291-294.

[11]  周筱琼，严 静，于小妹，等.老年脓毒症患者活化淋巴细胞的表达及意义[J].中国卫生检验杂志，2010，20（12）：3090-3093.

[12]  Levi M，van der Poll T.Coagulation and sepsis[J].Thrombosis Research，2017，149：38-44.

[13]  Iba T，Yamada A，Hashiguchi N，et al.New therapeutic options for patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2014，124（6）：321-328.

[14]  Iba T，Thachil J.Present and future of anticoagulant therapy using antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation：a perspective from Japan[J].International Journal of Hematology，2016，103（3）：253-261.

[15]  Madoiwa S.Recent advances in disseminated intravascular coagulation：endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC[J].Journal of Intensive Care，2015，3（1）：8.

[16]  Iba T，Ito T，Maruyama I，et al.Potential diagnostic markers for disseminated intravascular coagulation of sepsis[J].Blood Reviews，2015，30（2）：149-155.

[17]  Prauchner CA.Oxidative stress in sepsis：Pathophysiological implications justifying antioxidant co-therapy[J].Burns，2017，43（3）：471-485.

[18]  Ji M H，Yang JJ，Wu J，et al.Experimental sepsis in pigs-effects of vasopressin on renal，hepatic，and intestinal dysfunction[J].Ups J Med Sci，2012，117（3）：257-263.

[19]  韩旭东，黄晓英.血管加压素在血管舒张性休克中的应用[J].上海医药，2012，33（7）：4-7.

[20]  Eklund A，Leppniemi A，Kemppainen E，et al.Vasodilatory shock in severe acute pancreatitis without sepsis：Is there any place for hydrocortisone treatment？[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2005，49（3）：379-384.

[21]  王洪亮，章志丹，黃 伟.拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016）的解读与展望[J].中华重症医学电子杂志，2017，3（1）：26-32.

[22]  Hernndez C，Fehér C，Soriano A，et al.Clinical characteristics and outcome of elderly patients with community-onset bacteremia[J].Journal of Infection，2015，70（2）：135-143.

[23]  Wester AL，Dunlop O，Melby KK，et al.Age-related differences in symptoms，diagnosis and prognosis of bacteremia[J].BMC Infectious Diseases，2013，13（1）：346.

[24]  Wu HS，Wang FD，Tseng CP，et al.Characteristics of healthcare-associated and community-acquired Klebsiella pneumoniae bacteremia in Taiwan[J].Journal of Infection，2012，64（2）：162-168.

[25]  Huttunen R，Aittoniemi J.New concepts in the pathogenesis，diagnosis and treatment of bacteremia and sepsis[J].Journal of Infection，2011，63（6）：407-419.

[26]  Lee CC，Chen SY，Chang IJ，et al.Comparison of clinical manifestations and outcome of community-acquired bloodstream infections among the oldest old，elderly，and adult patients[J].Medicine，2007，86（3）：138-144.

[27]  Ali A，El Solh MD MPH，Akinnusi M E，et al.Outcome of Septic Shock in Older Adults After Implementation of the Sepsis“Bundle”[J].Journal of the American Geriatrics Society，2008，56（2）：272-278.

[28]  谢剑锋，邱海波.拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016）的进展与评论[J].中华重症医学电子杂志，2017，3（1）：18-25.

[29]  Liang SY.Sepsis and Other Infectious Disease Emergencies in the Elderly[J].Emergency Medicine Clinics of North America，2016，34（3）：501-522.

[30]  Kumar A，Roberts D，Wood KE，et al.Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[J].Critical Care Medicine，2006，34（6）：1589-1596.

[31]  Bellmannweiler R，Weiss G.Pitfalls in the Diagnosis and Therapy of Infections in Elderly Patients-A Mini-Review[J].Gerontology，2009，55（3）：241-249.

[32]  刘 超，毛 智，周飞虎.老年脓毒症的研究进展[J].解放军医学杂志，2017，42（6）：563-568.

[33]  De Gaudio AR，Rinaldi S，Chelazzi C，et al.Pathophysiology of sepsis in the elderly：clinical impact and therapeutic considerations[J].Current Drug Targets，2009， 10（1）：60-70.

[34]  Mohsenin V.Assessment of preload and fluid responsiveness in intensive care unit.How good are we[J].Journal of Critical Care，2015，30（3）：567-573.

[35]  Bentzer P，Griesdale DE，Boyd J，et al.Will This Hemodynamically Unstable Patient Respond to a Bolus of Intravenous Fluids？[J].JAMA，2016，316（12）：1298-1309.

[36]  Clifford KM，Dyboarman EA，Haase KK，et al.Challenges with Diagnosing and Managing Sepsis in Older Adults[J].Expert review of anti-infective therapy，2016，14（2）：231-241.

[37]  Hotchkiss RS，Karl IE.The pathophysiology and treatment of sepsis[J].The New England Journal of Medicine，2003，348（2）：138-150.

[38]  Giamarellos-bourboulis E，Adamis T，Sabracos L，et al.Clarithromycin：immunomodulatory therapy of experimental sepsis and acute pyelonephritis by Escherichia coli[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2005，37（1）：48-54.

[39]  Osuchowski MF，Connett J，Welch K，et al.Stratification is the key：inflammatory biomarkers accurately direct immunomodulatory therapy in experimental sepsis[J].Critical Care Medicine，2009，37（5）：1567-1573.

（收稿日期：2018-10-16 修回日期：2018-11-11）

（編辑：梁明佩）