多维度综合评估新型抗癫痫药物对癫痫病人认知功能的影响

认知是对事物知晓和认识的过程，是人类特有的大脑功能，是大脑的高级神经活动。认知功能减退常见表现为认知速度减慢、反应时间延长、短时记忆容量减少，如记忆丧失、危险行为、情感缺失、睡眠障碍、自理困难等。抗癫痫药物(antiepilcptic drugs，AEDs)药理作用机制是减少或抑制中枢系统大脑神经元异常放电，以减少或控制癫痫发作；同样对病变部位神经元的兴奋性和维持正常认知功能神经元的兴奋性有同样的降低作用，理论上会导致一定程度上的认知损害。

AEDs影响认知功能主要集中在认知速度减慢、反应时间延长、短时记忆容量减少[1]。AEDs按照机制和上市时间分为传统抗癫痫药物及新型抗癫痫药物两种。传统抗癫痫药物以苯巴比妥、苯妥英为代表，因使用时间长，对神经发育和认知损伤已被关注[2]。新型抗癫痫药物因上市时间不长，临床病例不多，对神经系统损害的系统报道不多。尽管目前多数服用新型癫痫药物病人的智力在正常范围内，但作为整体与同龄和受同等教育的人群相比常有认知功能障碍的表现；具体影响到何种程度，却缺少具体量化统计研究报道。本研究对目前常用的新型一线抗癫病药物(包括丙戊酸钠、奥卡西平、拉莫三嗪及左乙拉西坦)，进行为期1年的韦氏智力、背景脑电频段功率及P300等指标进行检测跟踪及相关数据的观察统计，进一步了解上述药物在新诊断癫病病人单药治疗中的综合效果，为从事相关专业的临床工作人员及广大病人提供用药的参考。多维度综合评估新型抗癫痫药物对癫痫病人认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年1月在我院门诊和病房初诊的279例癫痫病人，纳入标准：符合2009年国际抗癫病联盟关于癫病和癫痫综合征的诊断标准；首次确诊但未服用抗癫痫病药物的病人；年发作频率大于2 次；病人同意长期随访。排除标准：①非癫痫病性发作，如假性发作；②头颅CT或MR提示有进行性脑部器质性疾病，如炎症、肿瘤、变性疾病者；③有严重心、肺、肝、肾、血液系统疾病者；④正在妊娠或研究中可能妊娠者。入组100例新诊断癫病病人，年龄12～60(30.4±16.3)岁；其中男48例，女52例；德巴金(注射用丙戊酸钠)22例，奥卡西平29例，拉莫三嗪32例，左乙拉西坦17例，根据服用药物不同分为德巴金组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、左乙拉西坦组。各组病人在年龄、性别、病程和发作频率等方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 本课题对新诊断病人以单药治疗为原则，按照国际抗癫病联盟发作类型选用抗癫病药物，根据每例病人个体差异如年龄、经济条件等因素做出适当调整。所有病人均需要在研究期内完全控制发作，排除因发作控制不佳导致对认知功能的影响；如果单药治疗控制不佳，改用其他药物或添加其他药物则不再入组。所有病人在我院功能神经科进行1年以上随访，病人的一般资料、用药类型、剂量、脑电图数据、韦氏智力测试数据及P300等相关数据均准确记录；脑电图频率量化采用频率功率百分比，即采用背景脑电图中α、β及δ频段功率百分比。

2 结 果

2.1 脑电频段功率变化 德巴金组治疗后1个月、6个月、1年脑电慢波频段(θ+δ)功率百分比较治疗前增加，差异有统计学意义(P<0.05)，奥卡西平组、拉莫三嗪组、左乙拉西坦组治疗前后脑电慢波频段功率百分比比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1、表2。

表1 不同抗癫病药物对脑电图各频段功率的影响(±s) %

表2 各组治疗后各时间段脑电图频段分别与治疗前比较的统计值

2.2 P300变化 德巴金组治疗后1个月、6个月、1年P300潜伏期较治疗前明显延长(P<0.05)，奥卡西平组、拉莫三嗪组、左乙拉西坦组治疗前后P300潜伏期比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3、表4。

表3 不同抗癫病药物对P300的影响比较(±s)

表4 各组治疗后各时间段P300分别与治疗前比较的统计值

2.3 韦氏智力变化 德巴金组治疗后1个月、6个月、1年韦氏智力量表评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，考虑德巴金对认知功能影响较大，奥卡西平组、拉莫三嗪组、左乙拉西坦组治疗前后韦氏智力量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5、表6。

表5 不同抗癫病药物对韦氏智力量表的影响(±s) 分

表6 韦氏量表治疗后各时间段分别与治疗前比较的统计结果

3 讨 论

癫痫病人认知功能损伤已获得较多关注，理想的抗癫痫药物应可降低神经元异常放电，避免对正常脑功能及活动认知的影响。韦氏成人(儿童)智力量表具有分类清楚、操作方便、临床依从性好等优点，是反映大脑认知功能的客观诊断。目前的研究和临床观察证实部分抗癫痫药对病人认知功能有影响，包括苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝西泮等[3-4]。本研究对4种新型抗癫痫药物进行用药前后韦氏智力测试，德巴金组提示存在测量分值下降(P<0.05)；而拉莫三嗪、奥卡西平及左乙拉西坦用药前后差异无统计学意义(P>0.05)，此项结果可客观反映德巴金对大脑认知功能的改善作用，拉莫三嗪、奥卡西平及左乙拉西坦对认知功能的影响轻微。

事件相关电位(event-related potential，ERP) 作为可以反映大脑高级思维活动的一种客观方法在研究认知功能中得到广泛的应用，而作为其内源形成分的P300 是ERP中最典型、最常用的成分和认知过程密切相关，被视为“窥视”心理活动的一个窗口，并认为它是脑研究的一种新型手段[5]。本研究发现，德巴金组P300 潜伏期明显延长，波幅降低，拉莫三嗪、奥卡西平及左乙拉西坦组潜伏期无明显改变。一般认为脑电图背景脑波频率变慢意味着中枢神经系统功能受损，影响中枢神经系统的药物有可能导致脑电图频率改变，尤其是脑电图背景频率[6]。本研究以背景脑电图中α、θ、β及δ频段功率百分比，结果显示在德巴金组α和β频段功率百分比降低，及θ和δ频段功率百分比增高，提示慢波增多，因而德巴金对认知功能存在明确的影响。本研究显示德巴金对认知、记忆和智能确实存在轻微的影响，其治疗作用已经获得国内外肯定[7-10]，但对需长期服药的病人来说，抗癫痫药物对认知功能的损害不应忽视。医生应熟知抗癫痫药物与剂量有关的毒副作用，警惕不良反应并及时采取措施，方能发挥良好的治疗作用及减少副作用的发生，保护智力和记忆、认知功能。对于抗癫痫治疗，需要根据病人情况尽量选择对认知功能影响小的药物治疗。另外可能需尽可能采用单药治疗、适当的起始剂量和加量速度，使血药浓度在治疗范围内，处于持续稳定的状态[11]。遵循抗癫痫用药原则，是减少抗癫痫药对认知功能损害的有效方式[12]。